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枳实饮丨秒懂：篮式设计、伞式设计和平台设计

有临
2020.11.06
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在今年8月底，药品审评中心发布的《临床试验多重性问题指导原则（征求意见稿）》和《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（征求意见稿）》中，均提及了在主方案设计之下的篮式设计、伞式设计和平台设计。

那么这些新颖的设计是怎样的构架？有什么特点？这样的设计下，临床试验关注的重点何在？


首先，这些设计都是基于精准医学的理念上开展的。基因组学的进步，实现了肿瘤组织的基因测序，使得人们可以通过基因突变来区分癌症，因此医学科学提出了“精准治疗”的理念，即根据癌症的基因突变，选择专门针对生物标志物的治疗方法，又称靶向治疗。然而，传统的试验设计却不能满足遗传变异的多样性，因此产生了主方案设计（master protocal）的试验方法，即：在总体试验框架下，联合评价多种试验药物（疗法）对多种肿瘤或多种疾病的效果，是为解决多种问题的整体性试验方案，无需为每次试验制定新方案的试验设计。通过制定不同干预措施的程序标准化，如：标准化的实验室、患者招募和筛选、数据收集、分析和管理，统一评估方法等，主方案设计达到提高临床试验效率并建立临床试验标准的目标。在这个主方案之下，根据试验的具体目标不同，又分为篮式试验（basket trial）、伞式试验（umbrella trial）和平台试验（platform trial）。


篮式试验是针对肿瘤的特定基因突变类型而开展的新药对肿瘤作用的临床试验。其对肿瘤以基因突变的类型来分类，超越了肿瘤在组织学上的定义。不管是什么器官的癌症，只要带有相同的基因突变类型的患者即可进入试验，以观察药物对肿瘤的影响。哈尔伯格（Bengt Hallberg）等综述了首个TKI药物赛可瑞（克唑替尼，crizotinib）在多种肿瘤中的效应，涉及到肠癌、淋巴瘤、肺癌、肌纤维瘤等多种器官的肿瘤。篮式设计的优点是使得某些非常罕见的肿瘤因为带有相同的基因突变类型而得到了治疗的机会。但也因入组的受试者患有的瘤种不同，篮式试验无法选择一个共同的对照组，通常为单臂自对照研究。而试验结果可有助于人们了解肿瘤的发病机制，进而找到合适的治疗方法。


作为篮式试验的补充，伞式试验可以在同一肿瘤中同时研究多种试验药物。伞式设计将传统定义的某种肿瘤根据生物标志物或基因突变类型，进一步分成亚组进行试验。因此在伞式试验可以在同一名称的肿瘤，如乳腺癌中，同时研究多种试验药物以针对不同的基因突变类型。伞式试验因为受试者的瘤种相同，可用随机化设计和使用外部对照开展研究。伞式设计通常的做法是在检测特定的生物标志物之前对受试者进行筛选纳入，然后再根据生物标志物的不同分入不同的亚组，开展不同的治疗。


简单地说，篮式试验是不同的病（癌症）因为相同的基因突变而使用了相同的治疗方法，伞式试验就是相同的病（癌症）因为基因突变的不同而使用了不同的治疗方法。平台试验则是研究治疗一种疾病的多种靶向疗法，也称为多臂、多阶段（muti-arm, multi-stage, MAMS）设计，试验使用同一对照组对几种不同的干预措施（治疗药物或方法）进行评估。这类设计有预先制定的适应性规则（见前期适应性试验设计介绍，此处给链接），允许在试验期间根据中期评估，终止无效干预措施组或/和增加新的干预措施组。由于平台试验通常是在某些特定的研究中心开展，不同组间受试者异质性较小，因此干预措施之间的比较也会比单一对照研究的结果更为可信。相对传统设计，平台试验较易获得疗效证据显著的数据结果。


随着生物检测水平的进步和精密医学的发展，生物标志物导向的临床试验正在日益兴起，篮式试验、伞式试验和平台试验正在新药研发中日渐普及。派克（Park）博士等在BMC上发表的有关综述中报道，新型设计方案在过去五年里得到飞速提升。从2001年首个主方案设计临床试验启动，至2019年7月初，全球英文医学数据库中共有83个主方案设计的临床试验，其中49个篮式试验，18个伞式试验，16个平台试验。大部分在美国开展（44/83），主要用于新药开发（82/83），而肿瘤药物又是其中的重点（76/83）。篮式试验主要用于探索性研究，即临床I/II期（47/49）。全部的伞式试验都用于新药开发研究（18/18），其中有8个用了随机对照的设计。平台试验大部分是随机对照试验（15/16），只有一个临床I期研究使用了开放式设计，其中近一半为临床III期（7/16）试验，有4个是II/III期无缝衔接设计。按这样的发展趋势可以预见，在未来几年内，主方案及其子项目的篮式试验、伞式试验和平台试验设计将会成为新药研究的主流，不仅可用于抗肿瘤药物的研发，在治疗免疫性疾病、内分泌系统疾病等复杂疾病的研究领域中，也将逐步推开。主方案设计由于结果的可信度得到了极大的提高，也较易获得附条件的批准。但如何确定适当的目标人群、如何确定合适的生物标志物、合适的诊断方法，以及肿瘤及生物标志物的治疗相关性等，都是主方案设计临床试验的重要挑战。


参考文献：

1.Bengt Hallberg, Ruth H. Palmer. Mechanistic insight into ALK receptor tyrosine kinase in human cancer biology [J] Nat. Rev. Cancer, 2013, 13(10): 685-701.

2.Jay J. H. Park, Grace Hsu, Ellie G. Siden, et al. An overview of precision oncology basket and umbrella tirals for clinicians [J] CA Cancer J Clin. 2020, 70(2):125-137.

3.Jay J. H. Park, Ellie G. Siden, Michael J. Zoratti, et al. Systematic review of basket trials, umbrella trials, and platform trials: a landscape analysis of master protocols [J] BMC. 2019, 20: 572 https:// doi.org/10.1186/s13063-019-3664-1

4.L. A. Renfro, D.J. Sargent. Statistical controversies in clinical research: basket trials, umbrella trials, and other master protocols: a review and examples[J] Annals of Oncology, 2017, 28:34-43.

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