枳实饮|那些单抗药是怎样杀死癌细胞的

有临
2021.01.01
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抗肿瘤药物根据药理作用机制可以分为细胞毒性药物和非细胞毒性药物,前者以DNA毒性药物为主,后者以分子靶向抗肿瘤药物为主。随着科学技术的进步,抗肿瘤药已从传统的、较小差别化的细胞毒性作用,向精准的、靶向作用的方向发展。新型分子靶向抗肿瘤药物大多为小分子化学药物和生物技术药物。分子靶向化药主要是各种小分子激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和作用部分表观遗传学的药物。而以单克隆抗体为代表的生物技术药现已逐渐成为抗肿瘤治疗的中坚力量。


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在单克隆抗体药物的作用机制说明中,常见到其通过以下两种免疫作用产生杀灭肿瘤细胞的效果,一是抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,简称ADCC)二是补体依赖的细胞毒性作用(complement dependent cytotoxicity,简称CDC)。


教科书级对这两种效应的说明为:“单克隆抗体的Fc受体可通过募集效应细胞来实现ADCC,或单核细胞/巨噬细胞的抗体介导性吞噬作用,进而调节单克隆抗体的细胞杀伤作用。Fc受体还可通过CDC促进细胞死亡,具体为单克隆抗体与靶细胞结合后引起补体系统反应激活。”


听不懂吧?有人在知名科普论坛发“干货”解释为:“前者是指抗体的Fab段与感染或肿瘤细胞的抗原表位结合,Fc段与杀伤细胞(NK细胞、巨噬细胞等)表面的FcR结合,介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞的作用。后者指的是补体通过特异性抗体与细胞膜表面相应抗原结合,激活补体经典途径,形成的攻膜复合物裂解靶细胞的作用。”


对于具有一般免疫学知识的大多数人来说,上述的解释可能仍不能理解。那么到底单克隆抗体是怎样引导肿瘤细胞死亡的呢?这需要从抗体及其结构说起。


生产抗体


生物自然产生的抗体来源于血液中的B细胞,是机体在受到外源性的微生物(抗原)的侵入时,产生的对抗性蛋白。但由于个体所经历的抗原(病毒/病菌)不同,因此不同的个体所带有的抗体会有所不同。科学家可以通过将特定的抗原注射到动物体内,利用动物的免疫反应,从它们的血清中提取特定的抗体,这种由多种不同抗原B细胞产生的抗体就称为“多克隆抗体”。在临床上,也可以通过抽取恢复期患者或经过免疫人群的血清获取多克隆抗体来治疗病人。但从动物身上获取的抗体对人来说常常有“过敏”的风险,而从康复的病人身上获取的抗体又有数量的限制,因为不可能无限量的抽取捐献者的血液。


而单克隆抗体却是在杂交瘤细胞上产生的,杂交瘤细胞是通过融合特定抗原处理过的B淋巴细胞与骨髓瘤细胞而得到的。这类融合细胞的特点是既具有B细胞分泌抗体的特性,又具有瘤细胞的无限生长的能力,故可以形成量产的抗体。这是单克隆抗体可以形成规模化生产,并广泛应用于临床治疗疾病的“商业秘密”。


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不管来源于什么渠道的抗体,抗体都有一个基本结构单元,其形状类似于字母“Y”。抗体的分叉部分是用来与抗原结合的区域(fragment-antigen binding,缩写Fab),它的顶端结构根据不同的抗原结构而发生千变万化,每一种特定的变化,可以使得该抗体与特定的抗原紧密结合,达到“识别”的作用。抗体结构中相当于树干的部分却是相对恒定的,用于与免疫细胞上的受体结合,其结构的差异决定了抗体的效用功能,即通常所说的各种名称的免疫球蛋白IgG、IgE等。在早期对免疫蛋白的研究中,“树干”部分的结构出现了蛋白结晶,因此学术上称为结晶区域(fragment-crystllizable,缩写Fc)。科学家们还发现了“树干”上结构的改变也会影响到结合后的免疫细胞的活力,使得它们更具有攻击性,或反之。


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ADCC


现在我们知道抗体的作用过程是一端结合上需要攻击的目标(抗原),另一端通过与免疫细胞结合,对具有攻击能力的免疫细胞发出攻击目标的指令。与自然中的免疫反应不同的是:抗肿瘤药物的抗体不是自然产生出来的,而是通过基因工程技术设计制造出来的。其设计原理是把肿瘤变异蛋白设为抗原,编辑抗体的分叉顶端片段用于识别发生变异的肿瘤细胞,通过用抗体的树干段结合到特定免疫细胞(如NK细胞、巨噬细胞等)的受体(如CD16、CD32等)上,随即抗体对免疫细胞发出“放毒”指令,启动免疫细胞的消杀功能。这种通过抗体识别肿瘤细胞(靶标),拉来小伙伴(免疫细胞)产生的细胞毒性作用就是ADCC——抗体依赖性细胞毒性。


CDC


补体是一种血清蛋白,有30多种糖蛋白组成,包括可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体,又被称为补体系统。补体系统属于先天免疫的一个组成,是免疫反应、过敏反应、炎症反应等过程中的重要环节。补体系统被激活后具有酶的活性,可以与免疫细胞一起攻击抗体指定的目标。在单克隆抗体抗肿瘤药物的作用中,抗体药物识别肿瘤细胞后再结合到免疫细胞,三者形成一个复合物。在这个复合物中,免疫细胞杀死肿瘤细胞,是ADCC作用。而若复合物同时对补体系统产生了激活作用,使得补体系统参与到杀灭肿瘤细胞中去,将会更大程度的杀灭肿瘤细胞。这种补体系统被激活也参与到杀灭肿瘤细胞的作用叫做补体依赖的细胞毒性作用(CDC)。ADCC和CDC并存的作用是单克隆抗体药物研发所追求的更高目标。


目前单克隆抗体药物方兴未艾,其治疗范围远远超出了抗肿瘤治疗,包括其他复杂难治疾病,如多发性硬化病、风湿性关节炎、骨质疏松等。虽然单抗药物作用机制各有侧重,甚至不同,但ADCC和CDC一直是抗肿瘤单克隆抗体药物的重要作用途径。




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