枳实饮|治疗阿尔兹海默症的新药获批的争议焦点到底是什么?

有临
2021.08.06
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最近FDA基于加快审批(Accelerated Approval )的政策,批准了的Aducanumab(商品名:Aduhelm,中文名:阿杜卡玛单抗)用于治疗阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,简称AD),在国内外业界引起热烈的争议。尤其该批准是在大多数专家对该药物的有效性持负面或保守意见的情况下通过的,因此被认为是“FDA史上最具争议的决定之一”。FDA在有关的公告中承认是“在数据不明确的情况下做出监管决策”,但强调他们已“仔细梳理检查了临床试验结果,征求了外周和中枢神经系统药物咨询委员会的意见,听取了患者社区的意见,并审查了所有相关数据”。指出“以加快审批的途径通过,旨在为患有严重疾病的患者提供早期获得潜在有价值的疗法的途径,这些患者的需求未得到满足,并且尽管该益处存在一些剩余的不确定性,但仍期望获得临床益处”。


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从FDA的公告中,我们可以看到Aduhelm的获批是因为有可能提供“潜在有价值”的疗法,而并不是因为受试者在临床试验中真正的获益。恰恰相反,在该药的两项III期临床试验过程中,因为第三方独立数据监测委员会对数据全面分析后,认为该药对于阿尔茨海默症以及疾病早期轻度认知功能损伤没有改善作用,做出了终止试验决定。这在当时同样引起业界的轰动,与这次争议不同的是一片“哀鸣”声:超过99%的研发药物用于治疗AD都没有成功。


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AD,是老年失智最常见的一种情况。它是一种不可逆转的渐进性脑部疾病,会慢慢破坏记忆和思维能力,并最终破坏执行最简单任务的能力。AD在人类疾病谱上的记载已超过百年,在病理观察上可以看到患者大脑中的变化,很大程度上与淀粉样斑块、神经原纤维缠结和大脑中神经元连接的丧失有关。科学家们做了大量的研究试图找出导致疾病的罪魁祸首,从基因到蛋白,从内源性神经细胞改变到外部的病毒细菌感染,但它的病因至今不明。目前认为遗传风险较高的是携带APOE4基因型,除此之外,陆续不断发现还有其他的基因型也与AD发生有关,已报道的基因型就有20多个。其他比较多被认可的致病的假说还有:胆碱能假说、淀粉样蛋白假说、Tau 蛋白假说、炎症假说等。然而直到现在,依据各种假说所研制的药物均未取得成功。如:多奈哌齐(Donepezil,商品名:Aricept,安理申),是一种基于胆碱能假说研制出来的用于治疗AD的药物,临床上可以有限地改善患者的心理机能和功能,但,并未观察到患者的病程发生了改变。而Aduhelm是基于淀粉样蛋白假说研制的药物,在临床试验中观察到药物以剂量和时间依赖性方式一致,显著地降低了大脑中淀粉样蛋白斑块的水平。但如前所述,该药的两项III期临床试验中并未观察到受试者明确的临床获益,反而有脑肿胀或出血的风险。因此产生的争议焦点是大脑中淀粉样蛋白斑块的减少能否作为治疗AD的替代终点(Surrogate endpoint),FDA是否因此降低了通过标准?


替代终点是在药品监管机构试行加速药品批准计划,以允许提前批准药物用于治疗严重疾病,从而满足医疗亟需的情形下,应运而生的一个概念。它是指那些能够替代临床终点,反映和预测临床终点变化的一些指标,如:某些特定的生命体征、实验室检测指标、影像学数据,或其他被认为与确定的临床益处相关生物标志物等。在开展的新药临床试验中,通常使用临床终点(clinical endpoints)作为药物有效性的评价指标,它们是一些反映患者感受、功能、存活特点或变量等临床上用于衡量治疗效果的指针。但有些临床终点指标的获得需要有较长时间的治疗过程。比如,研发抗癌药物的主要目的为基于死亡事件的终点(如总生存率OS)的临床终点的观察,但在一些瘤种中,由于生存期越来越长,还有后续治疗的影响,观察到临床终点可能会需要很多年。一个可能有效的药物延迟获批,将不利于那些患有严重疾病急需要医药治疗的人群。而相应的,基于肿瘤测量的替代终点,如客观缓解率(objective response,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、缓解持续时间(duration of response,DOR)、无进展生存期(progression free survival,PFS)等指标,也可以预测到临床终点的变化,并且可以缩短临床观察的时间。因此,现在的抗肿瘤药物研发中,这些指标就成为临床试验的替代终点。在新药的申报资料中,这些替代终点就可以作为临床有益的证据供药品监管部门加快审批,使得新药尽早应用于临床治疗。


与患有肿瘤疾病相似又不同的是,在确诊AD后,患者可以存活4-8年,会随着时间的推移逐渐失去记忆和认知功能。在《阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家共识》中,评价AD的试验药物疗效的主要指标和重要依据的临床终点包括:临床症状、认知水平、日常生活能力等。而对AD以生物标记物为替代终点持有保守的态度,认为“生物标记物与疾病和疗效之间符合某种相关性,需要更多有效性和特异性验证”。因此,如果可以用生物标志物为替代指标进行AD药物的研发,无疑将会有更多的针对AD的新药供临床治疗。但什么样的替代终点才是符合反映临床效益指标的条件呢?


一个合格的替代终点指标必须首先满足与真正的临床终点指标有因果关系,它们之间呈高度相关性,并且可以用于预测疾病结局。同时,替代指标可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应。例如药物研发中:糖化血红蛋白值是糖尿病的替代指标,血尿酸水平是痛风的替代指标,等。阿杜卡玛单抗借助“β淀粉样蛋白减少”作为替代终点上市,会不会在接下来的IV期临床试验中证明其治疗效果,从而使得“β淀粉样蛋白”成为研发治疗AD药物的靶点?只能拭目以待了。


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