枳实饮|临床研究设计中的风险点有哪些?

有临
2021.08.27
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国家药品监督管理局药品审评中心(简称CDE)发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》中,在“选择合适的试验设计”部分提到了三种临床研究的方法:随机对照研究、单臂临床试验和真实世界研究。这三种都是临床试验中常用的方法,在应用中各有其特点和所长。然而,在使用这些方法开展临床研究时,必须预先设想到研究设计缺陷可能不但达不到研究目的,还会给受试者(患者)带来风险,并在临床研究开始之前就加以注意,才能提高研究的可行性,减少可能发生的伤害。


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临床研究中,最常使用的方法是随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT),是对临床某种疗法或药物的效果进行检测的重要方法。RCT试验一般经过以下步骤:首先从目标人群(所研究疾病的患者)中选出合适的研究对象;进行随机化分组降低混杂因素的影响,对不同组的患者实施不同的干预;通过设盲降低在结局确认或疗效判定时的偏倚;随访一段时间后,比较试验组和对照组之间的结局,从而明确试验的干预措施是否确实有效。在循证医学临床证据的分级中,RCT证据是等级最高的Ⅰ级证据,可用于阐明某个特殊干预措施和结局之间因果关系,比如药物是否起到了治疗的效果,是否改善了患者的疾病。


虽然RCT是流行病学最严谨的研究方法,但它只适用于有干预的研究,不适用于病因研究、诊断性研究、疾病预后判断等。对于RCT的设计来说,重要的是观察的结局指标和与之相关的样本量的计算。首先需要确认所关注的结局指标在临床治疗的意义,其次干预措施和结局指标之间在理论上有关联性。如果是新药的临床试验,药物的作用机理必须是已在临床前的实验中得到证明的。在结局指标确定的情况下,计算准确的样本量可以保障获得科学的试验结果。不足的样本量可能导致观察到的组间差异没有统计学意义,而过多的样本量不仅增加试验的难度和费用,也会使得过多的受试者暴露于试验的风险中,而结果也并不一定能增加更多的把握度。另外,RCT设计中,对照组的干预方法选择也十分重要。设置恰当的对照组,可以使得试验组与之具有可比性,是评价干预措施的疗效或安全性的关键。常用的有:安慰剂对照、阳性对照、空白对照等。对照的设立既要能解决科学的问题,也要保护受试者的健康和权益。在上述指导原则中,要求“尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物”,换而言之,在临床试验设计中,无论是试验组还是对照组,必须在受试者获得了目前相关疾病的最佳治疗方式或药物的基础上,再使用或不用研究的干预措施。同时,使用最佳的治疗方式或药物作为基础治疗,也可保证无论是试验组还是对照组的受试者均有可能从试验中获益,从而增加他们的依从性。


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没有对照组,只有试验组的临床研究是单臂试验(Single Arm Trial,SAT),即单组的临床试验,其中所有参与研究的患者都接受同样的治疗方式或药物。其实,单臂试验只是在研究方案中没有设置对照组,研究隐含着和历史的数据进行对照,即和相似人群的既往治疗结局进行比较。既往治疗的结局数据可能来源于文献报道的单个RCT结果、系统回顾或Meta分析。当然,所谓的“历史的对照数据”必须是来自于相同或相似的疾病,并与当下的研究有相近的年代。需要强调的是上述指南要求:“单臂试验只适合在无标准治疗可选择的末线患者中开展,同时,只有疗效突出的药物才适合采用单臂临床试验。”在CDE发布的《单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》(征求意见稿)中,对以SAT结果进行新药注册,从资料的准备、需讨论的核心问题到沟通后的要求等,均做了详细规定。然而,对于不涉及新药申报的临床研究来说,因为SAT只能设计成开放性的,不能随机,不能设盲,也就是SAT研究中,参与研究的医生和患者都知道采取了什么样的干预措施。所以,它只适用于临床终点指标有金标准,且不易受到人为或心理因素干扰的疾病的研究。另外,为使得研究结果在不设盲的情况下,仍然保持客观性,最好通过设立独立于研究者的评审委员会,最大程度的降低评估偏倚。对于探索性的SAT研究,为避免在花费了大量人力物力后,分析研究结果时却无效的情况,可以将研究设计成多阶段试验。多阶段SAT试验就是通过设计阶段性有效性目标,使得在试验组疗效未达到阶段性的预期效果时,可以及时终止研究项目,减少不必要的受试者参与,降低研究经费的方法。例如,使用简单的SAT二阶段设计开展某肿瘤治疗药物超说明书适应症的临床研究。假设:第一阶段样本量n1,定义第一阶段失败的最大缓解人数r1,第二阶段样本量n2,定义总体失败的最大缓解人数r2。若第一阶段的缓解人数不足r1时,研究即停止,不需要继续招募n2的受试者。只有当第一阶段的缓解人数大于r1时,才继续招募受试者。研究结束时的分析总人数是n1+n2,当缓解人数大于r2则定义为干预措施有效,并以r2分析干预的效率。由此可知,SAT的长处是可以较少受试者人数来实现研究的目的,但SAT设计的关键点是避免数据的偏倚。然而,再严谨的SAT也会因样本量少,安全性数据有限,不能充分暴露药物的安全性信息,不利于对药物安全性风险的控制。


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能够全面、真实地观察到药物安全性信息的研究主要是真实世界研究(Real-World Study, RWS)。不同于通过一系列入选排除标准选取一定样本的特定人群参与研究的RCT和SAT,RWS是在广泛真实医疗过程中评价干预措施的外部有效性和安全性的研究方法,是指从收集真实世界数据(Real-World Data, RWD)开始,到产生真实世界证据(Real-World Evidence, RWE)为止的整个研究过程。通常RWS的构成是:在具有较大的样本量(覆盖具有代表性的更广大受试人群)的基础上,在真实医疗过程中,根据患者的实际病情和意愿,非随机选择治疗措施,经过长期的观察,评估治疗结局和干预措施的效果。因为RWS是真实世界环境中的研究,所以,它最大的优点是可以观察到所研究的治疗措施,在更加广泛的、复杂病例中的真实效果。对于刚上市的新药来说,利用RWS可以观察到新药在临床试验阶段不可能被纳入的儿童、老人和多基础疾病的患者身上的治疗作用,当然也包括了药物的安全性的数据。国家和有关专家委员会颁布了多项RWS研究指南和设计技术规范,可供研究者在开展RWS研究时参考。然而,对于开展RWS来说,最大的挑战来自于数据是临床治疗实践中获得的,数据的质量取决于当时当下治疗过程。这些数据常常欠完整,且异质性强,混杂和干扰因素较多。由于目前大多医疗数据分布零散,没有进行系统性的收集和结构化处理,因此RWS中的要求更严密的研究设计和更高级的数据统计分析。


不管采用何种方法开展临床研究,方案设计和统计学方法的运用都是至关重要的。一个好的研究方案可以使得研究过程事半功倍,而一个好的统计学方法可以从不完美的数据中,找到像金子一样的关键信息。更重要的是,不管临床研究试图解决的具体科学问题是什么,研究者永远不能忘记研究的目的是为了服务于人,研究过程中时刻体现医学的人文关怀,尽可帮助患者及时解决健康相关问题,才是临床医学研究的根本目的。


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