细说IRC史

有临
2021.09.21
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IRC(Independent Review Committee), 独立评审委员会,是独立影像评估CRO,说起IRC就应该先CRO说起。


CRO,合同研究组织(Contract Research Organization)起源于20世纪70年代末期、80年代初的美国,经过10余年的发展,CRO在美国、欧洲、日本等发达地区兴起。


追溯CRO的诞生和发展,与新药上市法律法规的完善密不可分。1937年,因咳嗽药(Elixir Sulfanilamide)稀释剂(Diethylene glycol)事件,美国首次立法要求证明药物安全性及标明所有成分。1962年,反应停(Thalidomide)致畸事件发生后,美国FDA颁布了《Kefauver-Harris药品修正案》,要求所有上市的药物必须证明有效性,同时监控和汇报副作用。进而20世纪80年代以来,美国FDA相继颁布了相应的法规和技术指南,对新药研发的管理不断完善、过程要求日趋严格,随之而来的药品研发复杂度和周期都有所提高。从而CRO行业应运而生。


上世纪60年代,美国FDA对于具有迫切需要的治疗恶性疾病的药物开通快速审批流程。70年代,新药快速审批通常依据客观缓解率(ORR)——影像评估或体检证实瘤体缩小即为有效。1980年,发布WHO实体瘤标准。但由于ORR作为药物评估终点具有很大的局限性,在1992年,发布快速审批规则(21 CFR part 314, subpart H and 21 CFR part 601, subpart E),此后,无瘤生存(DFS)和无进展生存(PFS)成为药物临床疗效评价的主要替代终点,DFS和PFS的判定需要定期、持续的影像检查及评估。


美国FDA在2011年起草并于2018年4月正式定版的关于医药企业开展临床试验的指导文件《Clinical Trial Imaging Endpoint Process Standards Guidance for Industry》中指出,在临床部位影像解读具有可变性且影像测量结果对于审批合格确定,安全性和/或疗效终点很重要的情况下,经常需要盲化独立的中心评估。顶级临床医学杂志如《The New England Journal of Medicine》与各医疗协会也推荐并遵循这种科研项目的数据评估标准,其对数据的严谨性与FDA的要求一致。


由于影像评估具有主观性,导致测量与判断的精确度、可重复度低,为满足医药工业标准对新药的影像学量化评估的需求,一系列的评估标准相继发布。其中,肿瘤相关疗效评估标准最为明显。


实体瘤相关评估标准

• 2000年 RECIST标准

• 2009年 RECIST1.1标准(目前实体瘤主要评估标准)

• 2014年 irRECIST标准

• 2017年 iRECIST标准

• 2018年 imRECIST标准


淋巴瘤相关评估标准

• 1999年 IWG标准

• 2014年 Lugano2014标准

• 2016年 LYRIC标准

• 2017年 RECIL标准


抗肿瘤药是当前全球新药研发的热点之一,随着肿瘤治疗手段的逐渐丰富,患者的生存期不断延长,客观缓解率(objective response rate, ORR)、无进展生存期 (progression free survival, PFS)和无疾病生存期 (disease free survival, DFS)等基于医学影像评估结果的替代终点,越来越多地被作为支持新药上市的关键研究的主要终点。而影像的量化评估很大程度上依赖图像的质量和评估者对评估标准的理解的准确性。从而可能会疗效评估过程中产生结果的偏倚,或导致一些影响新药成功申报的情况。而独立的第三方影响疗效评估机构,便可以帮助避免相关风险,助力新药成功申报。


2011年后,很多新药上市前的临床研究,尤其是PD-1/PD-L1和溶瘤病毒等肿瘤免疫抑制剂,几乎都引进了IRC。近年来,尤其是加入ICH后,国家食品药品监督管理总局NMPA为推动药品和医疗器械创新推出了很多新的法规和指南,其中,建立技术审评标准是CDE现阶段的一个核心任务,《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》,《国际多中心药物临床试验指南(试行)》,都建议开展肿瘤药物临床试验时,在合理的情况下使用IRC,有利于减少偏倚。2021年1月CDE颁布了《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》旨在阐述药品技术审评机构当前对临床试验影像评估程序标准的评价考虑,期望通过对临床试验 影像的采集和评价的规范化,以提高新药 /治疗手段影像相关终点的评价质量、确保疗效可信。


随着新的指导原则的颁布国内IRC普及率虽不及欧美却也逐渐递增,我们相信,随着相关法规规则的逐渐完善和健全, IRC必将被广泛应用,助力更多抗肿瘤新药上市。



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