有临
2023.04.12
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2023年4月7-9日，中国创新药物（械）医学大会暨CMAC年会在苏州国际博览中心顺利召开。大会以“创新再出发，医学贯全程”为主题，汇聚了5000+医药界大咖与行业同仁，共同交流新药研发、注册监管、医学事务等趋势及面临挑战，着力于以临床价值为导向，医学价值为根本和坚持正确理念引领为核心，以更加前瞻的感知和务实的姿态聚焦医学与研发、科学技术创新以及人才创新。
有临医药首次盛装亮相本届年会，在此感谢展会上所有行业同仁的光临，以及对有临医药的支持与关注！有临医药本次亮相的全过程一体化临床试验专业服务，专注肿瘤、传染病与自身免疫领域，旨在用领先的技术与专业的服务助力更多有临床价值的新药早日上市。
有临医药主题分享
新药研发主题大会：未来中国创新药临床研究发展与考量
创新药早期临床开发的关键决策
韩海雄，有临医药首席医学官
I期临床试验在新药研发整个链条中起到了承上启下的重要作用，连接了非临床和II期临床。韩海雄博士在“创新药早期临床开发的关键决策”主题演讲中提出，I期临床设计的不好，则可能造成研究由于安全性问题早早终止爬坡，比如DLT设计过于严苛，导致爬不上去。I期剂量选择错误，可能导致II期无法看到疗效致使研究终止，比如RP2D定的过低可能导致看不到疗效。所以I期临床非常重要。
在I期临床试验方案设计中，给药方案是很重要的一环。在给药方案优化的过程中，临床药理可以提供较大帮助。以tepotinib案例为例，tepotinib上市用于治疗MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌，在早期剂量爬坡阶段，30-1400mg QD给药的宽剂量范围内，未获得MTD。在做RP2D的决策过程中，主要采用了建模与模拟的技术，支持剂量的选择。实际建模从两部分进行，首先，通过非临床的PK/PD转化定量模型，明确PK和MET磷酸化抑制关系，pMET抑制达到95%时肿瘤生长完全控制；提示临床开发中，以pMET抑制达到95%作为有效剂量选择的标准。随后，根据临床的获得数据验证人体PK/PD关系，并模拟不同给药方案下pMET抑制情况。最后确定500mg作为RP2D，远低于MTD，后续的临床试验也表明500mg剂量是安全有效的。
在I期临床试验过程中，申办方都很关心何时终止爬坡。从医学角度，如果试验药找到MTD就可以终止爬坡。小分子药物多数可以找到MTD，但生物药很多时候没有MTD，可能会在PK开始非线性或者受体占位饱和的情况下终止爬坡。PK的非线性或者受体占位是否饱和，必须由临床药理介入才能做出明确判断。
目前在抗肿瘤药物I期临床试验中，还经常发生联合用药。这要求申办方提供联药增效的非临床数据和相对充分的单药临床数据以获得CDE的联药批件。那什么是相对充分的单药临床数据？一般来说，需要拿到单药PK、安全剂量范围、剂量-暴露量-效应特征、单药RP2D等数据，明确联合的安全性风险、起始剂量选择和爬坡设计，风险控制，撰写并向CDE提交联药方案，方可获取联药批件。
在I期爬坡接近结束时，还需要面临的问题是扩展队列的选择，特别是抗肿瘤药，需要综合考虑很多因素才能确定扩展队列的适应症，比如：竞品有疗效的适应症、试验药非临床药效学结果较好的适应症、种族差异大，国外疗效一般，但国内可能疗效好的适应症、国外发病率低，但国内发病率高，且从机制上可能有效的适应症等等。
基于多年的新药早期临床开发经验，韩海雄博士认为早期临床试验一定是需要快速试错，动态决策，需要从几大关键因素进行考量：第一，选对PI，成功一半；第二，选对适应症人群，是上市保证；第三，优化给药方案是关键步骤，临床药理很重要；第四，生物标志物越来越重要，生物标志物筛选患者的的篮式试验可能让试验药在泛瘤种上市；第五，合适时机节点进入下一个临床阶段，是弯道超车的良机；第六，样本量过大做的慢，样本量过小做不准。
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