有临
2023.10.26
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近年来，细胞治疗在国内外迅速发展，随着基因编辑、免疫细胞治疗、干细胞治疗等基础研究、相关技术和临床探索的发展和相关利好政策的驱动，细胞治疗成为了一些难治疾病的新治疗方法。
细胞治疗是利用某些具有特定功能的细胞，采用生物工程方法获取或通过体外扩增、特殊培养等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等治疗功能，从而达到治疗疾病的目的。
细胞治疗疾病的机制主要分为两类：1）细胞的直接作用，直接运用其特定的生物活性修复受损伤的组织和器官，起到特异性/非特异性杀伤作用。2）细胞的间接作用，如分泌相关的细胞因子或活性分子调节患者自身细胞的增殖和功能活动。
目前主要的细胞治疗方式为免疫细胞治疗和干细胞治疗。免疫细胞治疗在细胞治疗研发中处于领先地位，在肿瘤领域因其对于常规治疗无效的晚期肿瘤具有显著疗效而受到极大关注，并于2013年被Science评为年度十大科技突破之首，为转移性晚期肿瘤治疗带来了新的希望。其原理是在体外对某些类型的免疫细胞如T细胞、NK细胞、DC细胞等进行针对性的处理后再回输人体内，使其表现出杀伤肿瘤细胞，清除病毒等功能。
图1 细胞治疗发展
肿瘤免疫治疗的发展
肿瘤是严重威胁人类健康和生存治疗的重要疾病，近年来，以T淋巴细胞为主的免疫细胞疗法在血液瘤和部分实体瘤中取得了一定的进展。最早应用于临床的T细胞免疫治疗是异基因造血干细胞移植和供体白细胞输注，但易引起移植物抗宿主病（GVHD），导致患者死亡的几率增大。因此，特异性的靶向肿瘤细胞的T细胞是主要的研究方向，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品应运而生。随着对肿瘤免疫研究的深入和技术突破，更多细胞疗法在临床应用中涌现。
对全球肿瘤免疫治疗管线进行统计，CAR-T细胞疗法的管线数量遥遥领先，CAR-T细胞疗法可以规避组织相容性复合体（MHC）的限制性，利用患者自身的免疫细胞治疗对其他疗法产生抗性的恶性肿瘤，CAR本质上是一种膜蛋白，是由不同蛋白功能结构域串联形成的重组受体，具有灵活性和特异性识别抗原的特点。
目前国内外已有9款CAR-T产品上市，除此之外，TCR-T、NK细胞、CAR-NK、TIL细胞疗法也逐渐获得更多关注，已有3个DC疫苗、1个TCR-T细胞疗法和1个CIK细胞疗法上市。
图2 肿瘤免疫治疗管线数量分布
表1 全球已上市T细胞疗法
其他免疫细胞治疗的进展
CAR-NK疗法是基于基因工程改造NK细胞的过继细胞疗法，通过CAR靶向肿瘤细胞后激活NK细胞释放穿孔素和颗粒酶等裂解肿瘤细胞，也可以发挥非依赖CAR的NK细胞功能，例如通过CD16介导的ADCC清除肿瘤细胞等。CAR-NK在血液肿瘤中具有很好的临床疗效，实体瘤的研究尚在进行中。目前为止，CAR-NK尚处于临床前或者临床研究阶段，尚无产品批准上市。
TIL疗法，即肿瘤浸润性淋巴细胞疗法，通过收集患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），对这些细胞进行大规模扩增与培养后回输至患者体内进而发挥特异性地杀伤肿瘤细胞的作用。黑色素瘤患者采用TIL疗法取得了卓越的临床疗效，2023年3月24日，TIL疗法龙头公司Iovance Biotherapeutics宣布，其TIL细胞疗法产品Lifileucel，已成功完成其滚动上市申请提交工作，这意味着全球首款TIL疗法距离上市再进一步。TIL疗法是一款适用于多种实体瘤的免疫疗法，目前针对各类实体肿瘤的TIL疗法的临床试验正在进行中，国内也已有君赛生物、沙砾生物、天科雅生物、智瓴生物等多家公司对TIL疗法进行了布局。
表2 已进入II期的TIL疗法
*数据来源：智慧芽新药情报库
总结
免疫细胞疗法改变了恶性肿瘤的治疗格局，但仍面临着许多挑战，进一步提高疗效与特异性、扩大适应症，是之后的主要研究方向。选择特异性的靶点、筛选适合的肿瘤患者、多种疗法联合应用都可以部分解决目前肿瘤免疫疗法面临的问题。之后，精准医学的发展以及多学科之间的交叉融合将进一步推动肿瘤免疫细胞治疗的发展。
参考资料：
[1] 李龙,谢成英,郑明月,等. 肿瘤免疫治疗研究进展[J]. 自然杂志,2021,43(6):391-399. [2] Saez-Ibañez AR, Upadhaya S, Partridge T, Shah M, Correa D, Campbell J. Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(9):631-632.
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