有临
2023.11.08
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10月23日，有临医药携手有临来雅、东方医院顺利召开创新药产学研合作学术沙龙，重磅邀请BOIN设计（美国FDA认证的首个由华人教授发明的创新I期临床试验设计）的原创发明人——美国MD Anderson癌症中心Bettyann Asche Murray 终身讲席教授袁鹰教授、中国药科大学生物统计系主任言方荣教授及多位临床专家齐聚一堂，与线上线下的观众展开精彩互动。
张子豹博士，有临来雅总经理（主持人）
拥有逾20年的生物医药行业经验，包括技术团队管理、商务拓展、创业投资和企业管理。他曾在多家跨国临床CRO公司负责中国区域的统计团队建立和管理，支持全球临床试验业务；参与创建了一家临床CRO公司并助力其发展成为全球独角兽企业，期间主要负责建立和管理商务拓展团队；还曾投身于投资领域，协助资源对接和投后管理，为创新药和技术服务企业赋能。目前，他的工作重心在于企业综合管理，致力于打造国际品牌并为客户提供高品质的临床CRO服务。张子豹博士拥有复旦大学流行病与卫生统计博士学位，中欧国际工商学院全球高级工商管理硕士学位以及中欧创投营课程学习经历。
李进教授，同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任
上海高博肿瘤医院院长、同济大学东方医院肿瘤肿瘤研究所所长、 亚洲肿瘤联盟（FACO）主席、 CSCO基金会理事长、 中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员、 国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员、 中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长、 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员 Cancer Science副主编
李进教授因无法亲临现场，在线送上振奋激昂的云致辞。他表示，目前中国患者正迫切需要高度契合临床需求的高效、低毒、价廉、方便的药物。而开展临床研究，则需要科学性预测和布局，需要统计先行。他相信袁鹰教授、言方荣教授、诸多临床专家及所有参会者，一定会通过本次活动碰撞出极富价值的学术见地和突破抗肿瘤药物临床研发难点的解决方案。未来，他希望中国民族制药企业能够走出国门，让更多全球患者受益于中国自主研发的药物。
PART 1
《BOIN Platform to Innovate Early Phase Clinical Trials”》
袁鹰教授
美国MD Anderson 癌症中心 Bettyann Asche Murray 终身讲席教授 生物统计学系副主任
美国MD Anderson 癌症中心Bettyann Asche Murray 终身讲席教授，生物统计学系副主任。他是波音设计（FDA认证的第一个贝叶斯创新一期临床试验设计）的原创发明人, 以及贝叶斯适应性临床试验设计的国际知名研究人员。他已发表超过 200 篇有关创新贝叶斯自适应设计方法及应用的论文，包括早期阶段试验，无缝试验，生物标志物指导试验，以及篮式和平台试验。他开发的创新设计 (www.trialdesign.org) 已被广泛用于制药公司，医学研究机构和美国国家癌症研究所。袁鹰教授在《新英格兰医学杂志》，《临床肿瘤学杂志》和《临床癌 症研究》等顶级医学期刊上发表了广泛的著作。他作为第一作者撰写的《I-II 期临床试验的贝叶斯设计》和《贝叶斯模型辅助设计与剂量探索和优化》由 Chapman&Hall/ CRC 出版社出版, 共同撰写的《肿瘤临床试验贝叶斯设计方法》由 人民卫生出版社出版。他于 2017 年当选为美国统计协会(ASA)研究员，并于 2008 年当选为 ASA 地区分会 主席。他还是MD 安德森癌症中心的数据安全监控委员会(DSMB)主席，负责监督 100 多个正在进行的活动随机临床试验。
袁教授以剂量爬坡的三种类型开场，即基于规则的设计（透明，易于实现，但性能较差。例如：3+3设计）、基于模型的设计（性能优越，但透明度较低且难以实施。例如：CRM、EWOC、BLRM）、基于模型辅助的设计（透明且易于实施，性能卓越。例如：mTPI、BOIN、keyboard design）。
对于3+3的局限性，袁教授总结了以下5点：
1. 精准识别MTD的功效低
2. 无法定义特别的目标DLT
3. 无法对3或6以外的队列做出升降剂量的判断
4. 无法与队列扩展在逻辑上和科学性上保持一致
5. 容易使患者接受疗效不足的剂量
关于最优决策，袁教授坦言，完美设计并不存在，必须根据大量累积的数据作出决策。能最大限度减少错误决策的可能性并尽可能接近完美设计，却异常简单的BOIN设计无疑是最佳解决方案。
简约是复杂的最终形式，袁教授借用达·芬奇名言及乔布斯设计哲学中的典型规则诠释了BOIN设计所信奉的理念——简单、透明、良好的统计和操作性。
《外部对照试验设计要点考量及案例应用》
言方荣教授
中国药科大学理学院生物统计系主任
博士，教授，博士生导师，中国药科大学理学院生物统计系主任，生物统计与计算药学研究中心主任，美国MD Anderson癌症研究中心生物统计系访问学者，并兼任中国医药教学协会医药统计专业委员会副主任委员。主要研究领域包括：临床试验中的生物统计问题，自适应试验设计，生存分析与肿瘤精准治疗，癌症基因组学分析，群体药物代谢动力学分析及药学实验数据建模和分析，生物医药大数据及医疗大数据分析理论及应用.近年来在国内外以第一作者或通讯作者发表学术论文120多篇，其中SCI论文80多篇，单篇SCI影响因子最高74.69，代表论文包括医学及肿瘤学顶级刊物NEJM，Annals of Oncology , Clin Cancer Re (discussion paper), Genome Biology，AJRCCM，生物统计权威刊物Journal of Statistical Software, The Annals of Applied Statistics，SMMR，JRSSC，Bioinformatics, Statistics in Medicine, Pharmaceutical Statistics等，入选江苏省“六大人才”高峰项目、江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人.现主持国家自然科学基金面上项目2项，国家社科基金面上项目1项，省部级课题3项，横向课题多项，构建临床数据库多个，开发完成系列临床试验实用软件，出版肿瘤临床试验方法学专著《肿瘤临床试验贝叶斯设计方法》，主编《Advanced Statistics in Regulatory Critical Clinical Initiatives》（Chapmam & Hall/CRC）。主持江苏省研究生优秀课程1项，江苏省研究生教改课题1项，省留学生精品培育课程及精品课程各1项，校重点建设课程1项。主持完成校级教改课题1项，作为主要完成人，获省精品课程2项（排第三），校教学成果一等奖、二等奖各一项（排名第二），主编出版教材6部。
随着临床试验的不断深入，RCT（随机对照试验）虽被作为评价干预措施的金标准，但还存在一定局限性。如入组困难，罕见病或重大疾病的对照组设计难以实施，研究周期长且成本高昂。
于是，另一种辅助解决RCT局限性的方法——真实世界研究应运而生。如何在药物研发和监管领域运用RWE评价药物的有效性和安全性，已成为全球监管机构、工业界和学术界共同关注的热点问题。
谈及外部对照试验设计，言教授指出最重要的考虑因素是对偏倚的控制，而人群、治疗、随访时间和终点则是在设计层面应考量的重要因素。
对于外部对照的统计分析，言教授也进行了深度剖析。他认为没有一种特定方法适用于所有外部对照试验，FDA建议根据试验具体情况提出方法。应能识别和控制混杂和偏倚，包括试验组间基线因素和混杂变量的差异。需提前计划，使用定量或定性的偏倚分析来评估混杂因素和偏倚的影响，并考虑主要终点预期效应大小。当预期效应量不大时，偏倚会影响结果，如不合适，应进行额外分析来评估外部对照组和治疗组间重要协变量的可比性。
最后通过案例分析，言教授认为在药物开发过程中，利用分析RWD产生的与医疗产品使用及潜在获益或风险相关的临床证据，会减少研发成本和患者的负担。只要满足监管要求，预计未来运用RWE的临床试验比例将会增加，且适用范围更广。FDA评估RWE着重考虑的因素：RWD是否适用（临床研究方法可否接受，数据是否可靠和相关）、用于产生RWE的研究设计是否能够提供足够的科学证据来回答监管问题、研究实施是否符合FDA的监管要求。
Q&A
Q1：Cohort的例数设计有何讲究
Answer: BOIN设计中，患者分配是根据数据来做自适应的调整。但往往我们会提前终止，一般12是比较合适的例数。如要加快研究，也可以设置成9。
Q2：适应症拓展及上市后研究中，通过研究者发起的研究，在真实世界数据与历史数据进行对照时结果较好，CDE和FDA对于统计学方法有何关键考量？
Answer: 并没有明确考量。
Q3：开展外部对照试验前，有何注意事项？
Answer: 首先申办方要把前期调研工作做扎实，要明确是否具备开展试验条件。有了成熟的基础，再去和CDE讨论并确定这些条件的可行性。
Q4：除常规I期、II期、III期外的项目用外部对照方法，是否还需要和CDE作额外沟通？
Answer: 常规沟通即可。但建议在开展试验前，将重要因素罗列清单进行比对，才能保证试验顺利开展。
Q5：桥接治疗后细胞治疗前可以清零。如果已经通过CDE批准的外部设计研究，有没有一种新颖的统计方法可以规避对照和试验组受外部药物干扰？
Answer: 首先要评估新外部干预对药物疗效帮助有多大，如只是涉及安全问题，而不影响疗效，那没问题。如果会影响疗效评估，需要对疗效的估计进行矫正。细胞治疗分两步：第一步，外周血的有效率（即细胞是否有扩增）；第二步再评估客观疗效。细胞治疗个体差异较大，CDE也希望在人体上获得一些数据，建议后续继续收集。
Q6：请问BOINComb或Waterfall设计，有没有在既往研究中使用过？在Clinical Trial上没有搜到相关案例介绍。
Answer: 有。国内某个CAR-T药物，在CAR-T治疗前要使用前药（白介素）进行清零就是用Comb。美国很多研究在用以上设计。
Q7：请问BOINComb或Waterfall设计，有没有在既往研究中使用过？在Clinical Trial上没有搜到相关案例介绍
Answer: 有。国内有个CAR-T药物，在CAR-T治疗前要使用前药（白介素）进行清零（Comb），美国很多研究都在使用以上设计。
Q8：BOIN12设计中，除了毒性还要看疗效，如何估计疗效的样本量？
Answer: 一般有两种方式，第一种建议设置起始样本量为6乘以设定的剂量组，可以理解为3+3设计的最大的样本量；第二种也可以用软件模拟最大样本量。
Q9：Ib&II期初步疗效分析，考虑回填的样本量一般推荐多大？希望在两个适应症中选择两个剂量组和最优适应症。
Answer: 取决于是比较这两个剂量，还是沿着II期思路探索有效性。如果解决剂量优化，FDA推荐在一个或多个剂量里做随机化探索最优剂量，最近做理论性分析要20～40个患者。类似于Simon二阶段的例数，当然也取决要检测的剂量组间差别有多大，控制多大的一类错误和Power。
PART 2
《PI视角：统计在临床试验中运用的难点（含BOIN设计）》
王晓稼教授，浙江省免疫学会副理事长
梁晓华教授，复旦大学附属华山医院肿瘤科主任
朱正飞教授，复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任
1. 请问各位PI，除了传统 3+3设计外，还有哪些设计可以分享？各自遇到什么难点？
王教授：成也统计，败也统计。对PI而言，责任重大，一旦出现问题，会导致项目终止。一般会做单臂或I期、II期的桥接研究，在I期爬坡时，会请教统计专家解决临床问题。
朱教授：I期研究有很多企业会选择3+3设计。但也有外企会选择BOIN设计，或在进行Ia期同时开始Ib期的拓展，比如同一剂量组、增加样本量及联合治疗等。未来的研究发展可能会有两个方向：第一个基于主方案设计。可能未来到了主方案设计，由申办方发起的研究会比较困难，反而IIT和CRO发起相对容易通过。第二个，未来自适应系统和AI一定会加速临床研究的发展。可否使用目前已有的同类药物相似的临床研究数据，通过AI方法去模拟其生存曲线，然后使用BOIN设计去分析？
梁教授：先要明确能解决什么问题，再考虑选择哪种统计方法。BOIN设计尤其适用于免疫治疗（尤其是细胞免疫治疗）和多靶点药物。
袁教授：统计和医学在某种程度上是一种合作，一个成功的设计必定是统计师和临床医生通力合作的结果，同时也是互助的过程。 言教授：临床研究是科学与艺术的结合体，生物统计师协助临床医生用数据回答问题，需要事先计划，而非事后弥补。
2. 关于BOIN12有效性和安全性发生改变，当有病人出组，但需要取得药物疗效数据，这时该如何设计？
王教授：病人出现DLT后的21-28天要按临床诊疗处理，其间不能做干预。是否再次给药应在设计试验时就做考虑。
朱教授：临床试验的根本原则应该以患者为核心，安全和疗效都需要考虑。首先，要根据实际情况去判断是否合适让受试者继续进入III期。其次，不能为节省成本，因出现DLT而获益用药，最终达到疗效就归为有效数据，应该按照最初设计方案来推进。
3. 就三位专家而言，做好临床试验，与各方沟通时有哪些需要注意的因素？
王教授：要全程与统计师反复讨论沟通，且实施方案必须过伦理。过程中出现数据后，依然要反复讨论，是否予以调整。
朱教授：目前国内医药投资领域内卷严重，对于国内申办方而言，最重要的是对药物前瞻性的把握，这需要对同类药物市场的深入了解。
梁教授：目前肿瘤临床研究还是以传统方法为主，应该学习与拥抱新技术手法和统计学的方法。
PART 3
讨论环节：肿瘤临床试验贝叶斯方法在国内实际应用中的机遇和挑战
袁鹰教授，美国MD Anderson癌症中心Bettyann Asche Murray终身讲席教授，生物统计学系副主任
言方荣教授，中国药科大学理学院生物统计系主任
王晓稼教授，浙江省免疫学会副理事长
梁晓华教授，复旦大学附属华山医院肿瘤科主任
朱正飞教授，复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任
李群教授，同济大学附属东方医院肿瘤中心教学主任
汪薇博士，嘉越生物临床开发副总裁
李万波先生，宜联生物临床运营副总裁
韩海雄博士，有临医药首席医学官兼注册总监
张磊先生，有临来雅生物统计高级总监
1. 尽管FDA和CDE针对真实世界研究都出台了大量文件，但基于目前国内现状，对于数据来源的完整性和可靠性一直很困惑，电子病历无法提供太多有参考价值的数据，不知如何解决这类问题？
言方荣教授：其实各国监管机构出台系列指导原则，也是希望我们多一种可选择的工具。但数据来源确实是真实世界研究和外部对照设计普遍存在的问题，建议尽可能在有80%开展可能性后去实施此类研究。
袁鹰教授：首先，作为一种前瞻性考虑，监管机构也是为未来收集和存储当今数据，并尽可能保证它的完整性和可靠性。其次，也可以用一些创新设计来缓解此类问题，比如混合式研究。不完全相信外界数据的可靠性，与内部数据进行比对其偏差性，再进行自适应调整。
2. 关于BOIN设计在早期项目中的使用，可否重点分享你们的体会和反馈？
李群主任：2017年自李进教授来到东方医院后，中心开始开展临床研究项目，目前I期-III期有300多项研究，其中IIT研究占10%左右。一般我们会追随申办方的设计方法，BOIN设计占较少，不足10%。但较之3+3，出错率很低。过去临床和基础各自为政，现在却会像美国那样，统计和临床医生不断共同交流探讨，这也是中国临床试验逐步借鉴西方优秀模式的体现。
汪薇博士：过去从事细胞治疗做剂量探索时，由于考虑到每位患者来之不易，成本高昂，加上细胞治疗领域拥有较多文献可供参考，因此当时选择3+3。如今，嘉越生物做小分子药物的7款靶向药中，最新一款采用的就是BOIN设计。也想请教袁教授，如果用BOIN设计先获得MTD，可否通过临床决策去决定剂量标准呢？另外对于剂量滴定方面，统计上是否有助力的好方法？
袁鹰教授：关于剂量标准其实有一种2-Stage两阶段设计，阶段一通过爬坡找到一个安全的剂量范围，阶段二选择优质的剂量组进行Dose Expansion，最终再去选择更合适剂量。关于剂量滴定需要另一种较为复杂的设计方式。
李万波先生：在我参与的一期临床试验中，除了传统3+3设计，也有一些项目使用了BOIN设计。对于初创公司而言，尤其在开展全球范围的临床项目时，除了需要完善的方案设计，也需要项目运营者有足够强的项目管理和协调能力，从目前业内的部分试验数据来看，BOIN设计确实比传统3+3设计能减少一定的病人数，缩短了I期开发时间。
韩海雄博士：近年来，有临医药也接触到诸多类似Real world study或创新设计类项目。虽然目前中国医药类的基础数据还有很长的路要走，不过个人认为Real world study还是可以帮助企业在做关键临床设计、样本量预估时提供参考。另外对于创新设计来说，无论是3+3还是BOIN设计，还是要根据自己的需求（药物特征、分类、适应症选择、预算及计划）来选用为好。
3. 如果在一个剂量组里发现了一个DLT，虽对其存疑但依然认定时，如何去入组受试者？根据BOIN规则，4/5个人中出1个还可以继续，那就继续入1/2人。请问专家这样设计是否合理？
袁鹰教授：合理。因为临床医生并非只看一个DLT，而是看整个安全的剂量范围，因此会推荐大家使用BOIN设计。
4. 在进行全球I期、II期爬坡试验时，把back fill和爬坡受试者相对独立分开，最终决定上升或下降时将所有数据汇总，再以爬坡数据为主，back fill数据为辅做最终决策。请教专家是否可行？
袁鹰教授：至少不是很理想。从伦理角度而言，如果爬坡时剂量安全，但在back fill出现DLT，继续往上升剂量就不合理了，应该把所有数据汇总后再做考虑。关于在back fill中如何用BOIN设计处理得既完美又简单，我们也在加快研究中，期待尽快能分享给大家。
5. 如果用BOIN爬坡时没有出现DLT，但在back fill时3个病人出了一个，这个病人不会影响剂量上升决策，对么？
袁鹰教授：对，这属于个例，没问题。 6. 如果增加的三个患者在观察期没有出现DLT，而在长期用药过程中出现了DLT，请问专家该如何处理？
朱正飞教授：这就是做完III期研究还要做IV研究的原因。 袁鹰教授：其实back fill和剂量爬坡在处理方式是一样的，如果出现了DLT（即使在长期用药过程中）也建议申办方和研究者保守考虑，不要贸然递增上一个剂量组。
李群主任：还是要看什么毒性，要以安全为主，以患者为中心，不能只为了激进上市。
四个多小时的交流倏忽即逝，但留给医学人的思考却从未停止。随着本土制药企业发展速度不断加快，中国已拥有一流的临床研究团队，智能化进一步提升了效率，目前已逐渐缩短与国际间的差距。原研药走出国门是大势所趋，但同时也对多方共赢模式提出了新挑战。创新出海，需要回归患者本身，更需要各方参与者深度合作。有临医药也希望继续坚持做难而正确的事，与行业同仁合作壮大，共克难题！
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