有临
2023.11.17
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近三至五年，因新冠疫苗声名鹊起的mRNA疗法在全球掀起研发热潮，加之诺奖揭晓，热度被再次点燃。除在肺炎、预防疫苗等重大领域取得革命性突破外，更在肿瘤治疗领域彰显出巨大开发潜力。
10月30日晚, 由有临医药中央医学部负责人姜岚女士主持，邀请有临医药医学总监陆叶凤、有临医药医学总监李晓梅及有临医药高级药理研究员谢珊珊围绕mRNA肿瘤疫苗的临床试验开发考量展开讨论，针对同类产品的研发布局，适应症的开发策略、方案设计及最新法规和指导原则等方面，结合众多mRNA案例进行深度解析。
TOPIC 1 mRNA疫苗在研肿瘤治疗产品及其研发进展分析
陆叶凤
有临医药医学总监
从无人问津到趋之若鹜
陆总讲述了mRNA疫苗长达半个多世纪的发展史，并对其特性、应用领域、适应症开发及全球研发布局进行宏观解读。
作为第三代核酸疫苗，mRNA疫苗以其安全性强、设计灵活，免疫原性较强等优势在全球范围内被广泛应用。如传染病、抗肿瘤及过敏/免疫等领域，包括部分目前处于探索阶段的罕见病。有临也曾做过很多诸如黑色素瘤、肺癌、肠癌及胰腺癌等项目，mRNA肿瘤疫苗在维持疾病稳定，辅助延长患者DFS和RFS上卓有成效。
mRNA疫苗全球最新研发进展
通用型mRNA疫苗多用于早期临床，个性化肿瘤疫苗的研发进展相对较快，国外mRNA巨头多年前已迅速锚定且持续发力。目前全球首个率先进入III期临床药物是默沙东和Moderna针对黑色素瘤、非小细胞肺癌的mRNA-4157产品。由于mRNA可编程疗法较为简单，能达到快速开发药物以满足大量的未竟医疗需求。除常规产品，Moderna更积极进军遗传性罕见病领域，用于治疗丙酸血症、甲基丙二酸血症及糖原贮积病1a三款产品已顺利完成I期和II期。而同以mRNA技术见长的BioNTech公司，则将mRNA疗法的优势应用于肿瘤学与传染病领域。近25条mRNA研发管线中，有14条针对肿瘤适应症。其中进度最快用于治疗晚期黑色素瘤的BNT1113已进入II期临床试验，并与再生元开发的PD-1抑制剂进行联药。另一款用于结肠癌和黑色素瘤治疗的II期产品（BNT122）2，后续将进一步拓展胰腺癌的适应症开发。
国内以艾博生物、斯微生物及丽凡达生物为首，多家企业也已纷纷入局。但陆总认为，对于国内很多尚处早期阶段的项目，需要投入更深的研究，探索更合适的给药剂量、给药途径及联药可能性以拓展更多未知适应症。
TOPIC 2 mRNA疫苗临床开发策略考量
李晓梅
有临医药医学总监
并非所有mRNA疫苗都具有相同的监管地位
mRNA预防性疫苗的审评主要由各国/地区药品监管机构的疫苗组负责，治疗性疫苗则由药品组负责。目前暂无专门针对治疗性mRNA疫苗的指导原则或共识，可参考基因治疗/免疫细胞产品相关部分要求。
肿瘤主动免疫治疗产品临床指南
对于受试人群选择，需结合产品作用特点、疾病负担、病情进展情况、未满足的临床需求及现有治疗选择。如选晚期复发/转移患者，为避免患者提前出组，可预先规定患者出现进展后继续接受治疗的条件。如选肿瘤负荷较小或无残留病灶患者，需记录好治疗剂量，给药时间和治疗反应。
1、联合治疗/伴随治疗/后续治疗
晚期癌症往往采用联合治疗，如ICI、溶瘤病毒和细胞疗法，目前主要采用与PD-1联用。联药时应考虑给药剂量、给药时间及给药顺序。
早期探索性临床试验应确定伴随治疗不会降低疫苗诱导的特异性免疫反应，并在后续试验中确定主动免疫治疗产品与之联用，是否优于独自使用时的抗肿瘤活性和临床获益。
重要考虑因素：ICI给药和治疗性疫苗接种时机，需仔细考虑组成疗法的最合适顺序。
2、早期探索性试验
起始剂量和免疫程序：起始剂量应参考产品非临床研究和/或同类产品的已知人体数据，尽可能在非临床研究中验证肿瘤主动免疫治疗产品的可行性。对于持久性免疫应答及临床疗效，需评估其免疫程序的合理性。尽可能提前与CDE沟通并提供相关数据。
剂量递增：可使用3+3设计、加速滴定或连续性评估等设计方法。谨慎评估生物学活性及毒性间相关性，确定剂量探索终点参数（如毒性反应、生物学活性或临床终点），明确后续接种剂量和程序标准。根据伴随治疗药物的安全性特征，选择合适起始剂量和剂量递增策略。
安全性观察和评价：参照NCI CTCAE，观察和监测重要组织器官和生理功能指标，预测可能引起的特异性毒性反应（例如免疫治疗相关毒性反应）相关风险。及时采集血清或其它生物样本，深入研究分析毒性反应的原因和发生机制，注射部位（局部）不良事件可参照《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》进行分级。如有基因组整合风险的肿瘤主动免疫治疗产品，需评估长期随访的必要性。
药代动力学：若将靶抗原表达（是否阳性或表达阈值）作为筛选受试者或评估疗效的标准之一，应通过早期试验明确靶抗原的测定方法、判断标准和伴随诊断试剂的选择等，确保不同机构间检测结果一致，降低患者异质性。
3、确证性临床试验
单臂研究无法提供可靠抗肿瘤活性数据来评估临床获益，建议开展随机对照研究。在现有可用治疗方案基础上评估临床获益，选择符合伦理且合理的对照，如标准治疗或最佳支持治疗。（盲法有助于降低临床试验的偏倚风险，优化药物和研究人员管理，采用客观指标评估产品活性，独立第三方最主要临床终点评估。）
肿瘤治疗性疫苗面临的挑战及思考
晓梅总对受试人群、联合治疗、安全性、生物学活性四大方面提出建议。首先，由于疗效评估期长，早期肿瘤患者入组较难，而晚期患者获益不多，要权衡受试人群选择的利弊。其次关于联合治疗，肿瘤疫苗安全性和潜在生物活性不易受控，应考虑标准治疗的应用时机和顺序。第三，从安全性看，由于疫苗最初毒性反应并不明显，须考虑晚期患者长期随访时间和必要性。第四，针对生物学活性，寻找预测临床终点的早期探索性生物标志物。
TOPIC 3 mRNA药物的临床药理研究浅析
谢珊珊
有临医药高级药理研究员
mRNA疫苗开发重点
从递送技术分为病毒载体和非病毒载体。病毒载体以慢病毒、腺相关病毒、仙台病毒等为主，虽然可以进行核酸递送，但也可能会引起免疫反应，从而影响疫苗本身效果。非病毒载体主要包括脂质体、树突细胞、无机纳米粒子、阳离子细胞穿膜肽等。具有易与受体细胞融合、转染效率高、抵御核酸酶的作用、不受宿主限制等独特优势，脂质载体是目前实际应用中最常用的 mRNA 非病毒载体。目前，纳米脂球（LNP）是唯一经过工业界验证的核酸递送技术。
不同阶段的免疫剂量探索
单次给药是最理想的给药方案，目前采取多是加强免疫，自我扩增型mRNA 疫苗有望实现单针接种。
起始剂量：应进行多个免疫剂量的探索，起始剂量可基于临床前研究的结果和提示进行设计。
Ⅰ期临床试验：按照由低到高的剂量顺序，各剂量组间安全性观察间隔应基于不同类型的疫苗特点设立，但不应少于7天。
Ⅱ期临床试验：可基于前期数据分析，选择适宜的剂量探索免疫原性和安全性。
Ⅲ期临床试验：开展前，充分分析和评估免疫原性数据，推荐Ⅲ期试验的免疫剂量和免疫程序。
重点考虑中和抗体滴度水平和与恢复期血浆相比达到的T细胞应答，以及每个剂量下发生的不良事件的频率和严重程度。mRNA疫苗不是剂量越高效果越好，即使修饰过的mRNA剂量达到一定限度，也会广泛激活细胞固有免疫反应，从而被部分清除，影响其投递效率。
谢博认为，随着mRNA疫苗技术成熟，mRNA治疗药物开发依然面临诸多挑战，包括提高蛋白表达量，减少免疫原性，提高组织靶向性，发挥长效作用，长期重复使用的安全性等。
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灵魂拷问：（如有其他想了解的专业问题，欢迎随时给我们留言）
Q1: 关于mRNA疫苗临床运营及运输中的难点？
Answer：以我们在研的一个产品举例：整体流程是在预筛选期（删选患者取活检样品）除常规实验室检查等步骤外，会进行测序并预测新生抗原以验证免疫原性，从GMP的生产到mRNA疫苗的制备（1.5-2个月）。需重点关注医院筛选、认证、培训和质控，肿瘤组织样本和血样采集规则，以及解冻过程，冷链运送及院内转运等。特别要确认温度条件、GMP生产场地变更、工艺转移验证及生产最大产能验证（影响入组速度和节奏）及产品放行标准。
Q2: 如果开展mRNA肿瘤疫苗的临床试验，那么开展过程中，需要重点关注哪些？
Answer：
-首先考虑产品开发策略，提前会做一些相应调研和分析
-开展前重点关注试验方案设计是否科学、可行
-对于项目执行操作方面，关注的点，主要包括：
1）需要选择合适的研究中心：涉及到研究中心的设备、人员的配置、是否有相关产品的临床试验经验等；
2）对于个性化疫苗，会关注疫苗的准备阶段，从采集样本开始，一直到制备好的疫苗运输至研究中心给患者治疗，整个流程是否符合要求。
3）当然，在开展临床试验期间，患者的安全性是尤其重要的。
Q3: 如何选择晚期转移/复发患者还是肿瘤负荷较小或者无残留病灶患者人群？
Answer：1）对于转移性肿瘤患者而言，从研究药物开始应用到出现疾病进展的时间间隔可能相对较短，疫苗活性或有效性所需的抗肿瘤免疫应答可能还没来得及出现；这时癌细胞与免疫系统进行了长时间的“互动”，可能已经形成了逃离免疫系统的机制，并削弱了疫苗诱导的抗癌免疫的治疗效果。因此，为提高mRNA疫苗治疗效果，应尽可能疾病的早期阶段（如辅助治疗期间）应用。
2）首次上人体时，贸然选择早期人群有些不合伦理，可以在剂量探索阶段选择在晚期人群验证有效性，确认剂量后选择早期人群进行疗效验证。总之，需要综合产品作用特点、疾病负担、病情进展情况、未满足的临床需求等做选择。
Q4：请问mRNA疫苗目前存在哪些开发难点？
Answer：不仅需要提前布局（正确的开发方向及策略、科学且可执行的方案设计、研究中心的选择、运营流程等），过程中也要对相应信号及时进行调整（如遇单药无明显疗效，需要考虑联药方案及适应症选择问题；如有疗效，则需考虑是否要开展单臂临床研究，加速上市；还包括患者安全等）。
Q5：哪些mRNA疫苗对所有瘤种都有效？
Answer：目前了解到的信息，暂未发现一种特定的mRNA能够在所有类型的肿瘤中都有效。不同的瘤种具有不同的基因表达模式和突变情况，因此对于每种瘤种，需要研究和开发特定的mRNA疗法。然而，在近年来的研究中，mRNA疗法已经在某些特定类型的肿瘤中显示出了潜在的疗效。例如，一些研究已经证明，针对特定突变的肿瘤驱动基因的mRNA疗法可能在相应的肿瘤类型中有效。此外，mRNA疫苗也取得了巨大的成功，例如COVID-19疫苗的开发。因此，虽然没有一种通用的mRNA疗法适用于所有瘤种，但基于特定的肿瘤类型和相关的分子特征，可以开发针对性的mRNA疗法来治疗特定的肿瘤。具体的研究和临床试验仍在进行中，未来可能会有更多的mRNA疗法被开发出来并在不同的肿瘤类型中展示出疗效。
Q6：非临床剂量到临床剂量该怎么计算
Answer：对于mRNA疫苗，非临床到临床剂量的计算通常涉及以下几个因素：
1）动物模型和早期研究：非临床阶段，通过动物模型和早期研究进行安全性和有效性评估，为临床剂量范围提供初步指导。
2）比较人体和动物模型：人体和动物模型之间存在生理和代谢上的差异，因此需要进行比较和转换。通常，根据体重、体表面积或其他相关因素来确定人体剂量。
3）安全性和免疫原性评估：剂量转换的目标是确保mRNA疫苗在临床剂量下的安全性和免疫原性。需要考虑到剂量和免疫反应之间的关系，并确定剂量范围以最大限度地发挥疫苗的效果。
目前大多数疫苗公司决定疫苗剂量只是简单地类比从动物模型到人体测试的预估，未来可使用更先进的定量方法来加速决策。如刚才所提到的免疫刺激/免疫动力学（IS/ID）建模，即宿主中药物分布（PK）和作用（PD）的数学描述，IS/ID建模方法应用数学模型来描述疫苗接种刺激免疫反应的潜在机制（IS）以及由此测量的免疫反应动力学（ID），从而提供临床剂量的信息。
“医学的未来是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。”埃隆·马斯克曾公开表示。包括不少业内人士也认为，未来80%的上市创新药都将基于mRNA。
为开发通用mRNA平台，改善癌症和各种疾病患者的预后，美国已斥巨资启动“mRNA登月计划”。面对拥有丰富临床资源和庞大应用市场的中国，BioNTech和Moderna两家mRNA制药巨头也正加快步伐，近两月已先后造访上海......相信这些都能促使国内整个mRNA产业链不断向上发展，共同助力实现人类最终攻克癌症的梦想。
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