有临
2023.11.08
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10月27日，有临医药联合杭州医药港、宏韧医药及杭州和达新想邀请临床医学专家、资深核查导师、业内优秀企业及专业合作方共聚杭州，围绕从新药开发到上市全过程的难点，结合实战案例思维碰撞，带来亮点纷呈的精要解读。
姜岚女士，有临医药中央医学部负责人（主持人）
王俊林先生，有临医药创始人
创新药研发，本身就是一项肩负使命感并不断挑战高难度的事业，而临床试验是其中最为关键的环节。目前整个行业处于相对调整期且要求日益增高，如何将临床专家的智慧、药物研发的差异化以及临床执行的高效性相结合，在合规的前提下，保证临床试验拥有更高的质量、效率和科学性，是我们一路走来的坚持与探索。
姜宏梁博士，宏韧医药创始人
作为有临医药的战略合作伙伴，宏韧医药专注于临床阶段的生物分析检测和非临床的药代动力学研究服务，全面覆盖从仿制药、化学创新药到各类生物制品的检测分析，武汉、上海和广州均设有实验室。已完成生物检测临床项目1000+，获批药物300+。
TOPIC 1《 Ｉ期临床研究的运行和发展》
宋正波教授
浙江省肿瘤医院I期临床试验病房主任
聚焦新药疗效标志物和耐药机制，倡导院所融合，积极推动基础-转化-早期临床的一体化模式
浙江省肿瘤医院I期病房于2020年7月正式运行，近三年时间启动了超过230项肿瘤早期临床研究，患者遍布国内各地，已成为国内重要的肿瘤早期临床研究中心。宋主任表示，作为I期临床试验的重要因素之一，是通过研究结识了很多如有临医药那样优秀的战略合作伙伴。
影响I期研究成败的关键点
优秀研究者：对项目有兴趣，不只为增项目；愿意投入时间，不当甩手掌柜；把控患者入组，不只靠分中心；确定优势病种，把关后续方向
-申办方的医学团队：不能完全依赖研究者，可借助专业的第三方医学团队
-申办方的临床前团队：除了满足注册需求，更要铺垫好后续研究方向
-申办方的执行能力：研究临床前开展不充分，照搬国外同类型研究
-其他因素：专职病房还是兼职病房、招募还是不招募、研究进度的“稳准狠”
“可盐可甜”浙肿独特运行模式 —— 自管+托管的开放专职平台
-更快的启动速度：改善立项服务流程
-更多的患者招募：加强区域联动
-更安全的患者管理：强化专职管理
-更好的新药选择：临床研究质量筛选
基于以上因素，逐步推动以“患者”和“申办方”为中心的临床研究新模式。
满足患者 & 申办方需求 集立项审核与患者管理于一体
立项审核都由医生操作，立项前反复沟通，方案修改（特别是入排标准与DLT定义），pre-IND 阶段递交材料，立项审核0.5-1天，伦理当月上会、上会同步启动合同审核，IND后换取伦理批件，0延迟启动，患者筛选优先机制。研究布局方面，为避免病人脱落，满足大量入组需求，对任何一个点的设置都不会超过3个研究，但也不会低于2个。据统计，30%病人用药超过半年，20%超过一年。
-安全：必须排首位，高效低毒或中效低毒，永远是药物开发的方向
-科学：不盲从，密切关注受试者的不良反应
-战略：不仅追求试验成功，更要保证临床成功。有所取舍，及时止损，寻求差异，“稳准狠”快速推进
-产出：申办方与研究者互相成就
TOPIC 2《肿瘤新药临床试验的挑战及解决方案》
韩海雄博士
有临医药首席医学官兼注册总监
放眼全球，跨国公司和本土企业通常以高发病率或预后较好瘤种作为研发重点，相较美国，中国临床试验阶段药物治疗靶点拥挤度更高。由于抗肿瘤新药临床开发阶段，试验方案复杂度高、临床研究资源稀缺、试验流程复杂及对人和执行团队的要求愈发精益求精，内卷白热化的国内医药战场已逐渐从上市后转向临床试验阶段。
如此复杂的系统，成功是少数。所以需要尽早获得可靠数据，随时为决策提供坚实依据。成功的关键在于：打造差异化的产品管线；寻求合适的合作伙伴；加强与意见领袖的互动和沟通；执行、执行、执行，上市是第一要务；以终为始，唯快不破。
抗肿瘤药早期临床研究的策略
合适的研究中心及PI、靠谱的适应症、临床药理加持、巧妙的统计设计、高效的患者招募
谈及对研究中心和PI选择时，韩博介绍了有临一款自主研发的clinIQ®（中心数据库系统），能以量化的中心分析找出该领域内有能力且病源充足的研究中心，提供“1+2”的解决方案，Leading PI牵头+2家省级肿瘤医院研究者参与，入组速度成倍超过同类项目。
面对日益拥挤的适应症细分赛道，通过某个实际案例，韩博分享了有临解决方案：在爬坡初期，不做突变类型细分，快速入组保证进度；在目标剂量，选择特定基因型患者，获取较好疗效数据，最终为申办方降低成本，缩短研发周期，获得明确结果，为II期试验设计决策抢占了先机。
最后，韩博针对传统患者招募平台的瓶颈问题也给出建议：智能患者招募平台——募小助，配备专职医学、运营及商务团队，帮助企业对患者来源、平台运营、医学审核、患者管理及招募促进提供一对一服务。
TOPIC 3：《肿瘤试验设计策略与统计考量》
张磊先生
有临医药生物统计高级总监
剂量探索设计
对于剂量优化，张磊先生指出，细胞毒类药物缺少精准靶点，患者不得不承受更大剂量伴随的毒性。新型疗法含靶向治疗在内，在MTD剂量下的多个剂量，伴随靶点饱和，疗效并没有随之继续增加，出现“疗效平台”，脱靶毒性持续增大。
FDA于2023年发布Dose Optimization指导原则草案，提到目标毒性显示的量效关系和细胞毒性不一致，低于MTD以下的几个剂量组疗效可能也很好。因此后续再进行I期数据递交时，建议递交剂量-毒性关系和剂量-疗效关系数据。如未找到MTD，可使用其他优化的结局指标来确定最优剂量。
张磊先生认为免疫疗法和分子靶向药物随药物剂量增加，毒性概率增加（单调递增），疗效变平缓；且毒性水平比较低即达不到MTD，应更多关注最优生物剂量（OBD）。
最后张磊先生总结了II期、III期试验设计要点，并为全场来宾详细介绍了有临来雅的专业生物统计服务。
TOPIC 4《生物标志物助力抗肿瘤药物研发》
郎士伟博士
宏韧医药生物制品生物分析部总监
新药研发中生物标志物可以用来病人分组，疾病诊断，疗效预测，检测药物的有效性和安全性，作为临床试验的替代终点等作用，生物标志物能够增加患者的精准医疗并加快肿瘤药物的研发进程。药物研发过程中，生物标志物验证与认证应基于需求、应用环境、风险和收益并有足够的临床确证和方法确证的数据，其开发应遵循“Context of Use”和“Fit for Purpose”的策略。
郎博通过对9个案例的深度剖析后指出，生物标志物分析平台种类多样，分析方法验证内容和要求不同，建立准确可靠的生物标志物分析方法特别重要。分析人员、委托方、药效药理、毒理和药代部门需要共同决定检测内容和检测方案，充分理解，才能对结果正确解读。
TOPIC 5：《核查视角：如何更好把控临床试验质量风险》
孙晓如博士
江苏省卫生健康发展研究中心高级研究员
* 以下内容仅代表孙博个人意见
临床试验的核心要求：保障受试者安全和权益，保证试验数据真实、可靠。
参与临床试验的各个方面均必须严格履行职责，充分重视每一个环节的工作
药品研制现场核查主要针对研制合规性、数据可靠性进行检查，包括药理毒理学研究现场核查、药物临床试验现场核查及药学研制和生产现场核查等。
药物临床试验现场核查主要是核对注册申报资料与临床试验的原始记录和文件，评价试验实施、数据记录和结果报告是否符合试验方案和药物临床试验相关法规，同时关注受试者保护。必要时可对临床试验用药物留样进行抽查检验。
在《药品注册核查工作程序（试行）》中明确说明核查报告及核查结果仅针对该次核查范围和内容，不覆盖该注册申请全部注册申报资料和相关研制行为的评价。特别审批程序、优先审评审批程序的品种，予以优先安排注册核查。注册核查前，申请人可就重大事项与核查中心进行沟通交流。注册核查期间，核查中心可根据工作需要，与申请人进行沟通交流。
药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行） （篇幅有限，仅提炼孙博部分重点强调内容）
-临床试验许可与条件及伦理审查，要求申办者必须关注研究机构和研究者的资质和资格。
-临床试验实施过程中，密切关注受试者筛选入组是否符合方案的纳入排除标准，例如抗肿瘤药物的I期临床试验，除常规筛查时的检查数据，还会关注到既往病历资料收集是否全面（含受试者平缓期数据及因违禁药无法入组的就医记录等）。在受试者安全方面，若发生安全性数据记录中漏报SAE，现即属于重大试验缺陷。
-试验用药品管理中，药品使用记录的一致性是核查重点，（如有不一致的情况，必须记录并加以说明）。
-必须有全链条生物样品管理记录。注意在样本容器标签中不可泄露受试者隐私，必须以研究项目中的代码或编号标识。
-临床试验数据的采集与管理，根据CDE的最新要求，方案必须建立数据采集的质量保障体系（QA）、有各种电子数据采集规则及SOP等。
-建议申办者关注委托研究中的合规性等。
临床试验质量的风险防控在于参与的各方
1. 申办者——主要责任
-良好的开始是质量的保障，包括：方案设计、机构及PI选择（主要研究者的精力、时间，及时反馈方案缺陷并修订，具备协调多中心能力等）、有专业的项目启动培训团队等。
-依从性是试验质量的基础，包括：项目顶层设计（合规性、方案的可能性）、受试者意愿（随访周期及频次、检测项目的多寡等）、受试者应得的补偿及时获得等。
-质量保证体系的有效实施，包括：监察到位、稽查补位（建议以熟悉国家检查标准的稽查员进行高标准的稽查）。
2. 研究团队——第一负责人
-研究医生：熟悉研究方案、规范签署知情同意书、核对受试者的纳入排除标准、准确判断检查结果是否有临床意义，是否为AE或疾病进展、谨慎处理AE/SAE/SUSAR和及时上报SAE/SUSAR等安全性信息、真实完整记录全过程。
-研究护士：熟悉研究方案，尤其是特殊药物的配制、给药方法、开展受试者教育，提高受试者依从性、真实、完整记录护理（生命监测）全过程等。
-其他部门协同管理，如：药房管理、样本处置及保管、资料管理等。
3. CRC
-注意职责的边界：物资准备、病史收集、样本管理、协助工作
-开展全面的沟通：成为申办者、研究者、受试者等各方的桥梁纽带
-实施完整无误地记录
圆桌环节由珃诺生物临床负责人吴昕先生主持，与会嘉宾就BOIN设计适用的药物类型、I期临床试验导入期的给药问题、针对IND推荐使用的临床模型、II期核查会否涉及I期数据、III期双盲开展的必要性及如何平衡上市需求与临床应用等问题与专家进行了热烈探讨。
诚如有临医药创始人王俊林先生所言，“创新药研发，本身就是一项肩负使命感的事业”。我们将继续携手合作伙伴，为助力申办方突破新药开发壁垒的关键环节做出努力和贡献，以更洪亮的声音，造福患者。
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