有临
Apr 17,2020
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现在新冠病毒(SARS-CoV-2)已肆虐全球，导致上百万人被感染。近期，有科学团队证明SARS-CoV-2感染人体细胞的关键在于病毒刺突S蛋白与人体ACE2 蛋白的结合。其机制为：SARS-CoV-2刺突（S）蛋白的表面单元（S1）与血管紧张素转化酶2（ACE2）结合作为进入受体，然后利用宿主丝氨酸蛋白酶TMPRSS2进行S启动，从而使细胞膜与病毒融合，病毒进入细胞。陶亮研究员用了一个形象的比喻：“如果把人体想象成一间房屋，把新冠病毒想象成强盗，那么，ACE2就是这间房屋的‘门把手’；病毒的S蛋白抓住了它，从而长驱直入闯进人体细胞。”那么，ACE2在人体中是怎样的存在，具有怎样的功能呢？
ACE2的全称是血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2)，是血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的相关羧肽酶，两者有40%的相同性，但它和ACE的作用正相反。
众所周知，肾素一血管紧张素系统(renin—angiotensin system，RAS)活性异常是包括高血压在内的很多疾病发生的主要原因。其中血管紧张素I (angiotensin I，Ang I)在ACE的催化下生成血管紧张素II(angiotensin II，Ang II)，作用于血管紧张素1型受体（angiotensin II receptor type AT1，AT1R），产生小血管收缩、促炎性反应、醛固酮释放、促纤维化等作用，最终可导致系统性高血压及肾小球硬化。即所谓RAS ACE—Ang II— AT1R轴的作用机制，干扰这个通路可以起到降低血压等效应。
依那普利等普利类药物通过抑制ACE的活性减少Ang II的合成；颉沙坦等沙坦类药物通过拮抗Ang II的受体，使Ang II的AT1受体封闭；达到扩张血管降低血压的效果。但位于细胞膜上的ACE2可以直接降解Ang II为7肽的血管紧张素1-7(angiotensin1 -7，Agn1-7 )，而后者被认为是对抗Ang II最强的血管活性物质。
ACE2还可将Ang I转化为9肽的血管紧张素1-9 (angiotensin1-9，Ang 1-9)，Ang（1-9）在ACE作用下继续水解为Ang（1-7）。ACE2、Ang（1-7）和Mas受体共同构成了RAS的作用分支：ACE2—Ang（1-7）—Mas轴，起着与ACE—Ang II —AT1R轴的反向调节作用，拮抗Ang II的影响，缓解Ang II引起的血管收缩、纤维化、氧化应激、水和钠潴留。
可以说，AEC2与ACE是相互抵抗的两个血管紧张素转化酶：ACE合成Ang II，AEC2分解Ang II。ACE2一方面通过分解AngII，下调AngII水平，减少AngII的效应；另一方面生成Ang（1-7）以拮抗Ang II的作用。尽管ACE2的发现还不到20年，但对它的研究已有非常之多，因为它是调节肾素--血管紧张素系统(rennin -angiotensin system， RAS)的重要一环。
对ACE2的组织学分布研究发现，ACE2的表达具有高度的组织特异性。主要出现在人类心脏、肾脏、结肠、小肠、睾丸、卵巢、子宫内膜及胎盘组织中。在心脏中主要表达于冠状动脉内皮及平滑肌细胞中；肾脏主要分布于肾血管内皮及平滑肌、肾小管上皮细胞、肾小球壁层上皮细胞及近球细胞刷状缘；在睾丸中则选择性表达于睾丸间质细胞内。
ACE2分解Ang II的产物Ang（1-7）可以在血浆和尿液样本中进行测量。血压、细胞外体积、钠摄入量和肾功能的变化会影响血浆、肾组织和尿液中Ang（1-7）的水平。未经治疗的原发性高血压成年人的尿Ang（1-7）水平低于正常血压的对照组，与血压呈负相关。在儿科患者中，肾血管疾病和原发性高血压中发现外周血中的Ang II和Ang（1-7）水平存在显著差异。患有肾血管疾病的儿童血浆Ang II水平高于血浆Ang（1-7），而若肾动脉狭窄得以纠正，外周血中各种血管紧张素值可以恢复到健康水平。
Ang（1-7）可以反调节Ang II的作用，在不同器官和组织中均具有广泛的效应，研究发现其作用已超出了最初观察到的心血管和肾脏范围。
Ang（1-7）的作用是由Mas介导的，通过调节不同的信号传导途径，例如PI3K（磷酸肌醇3激酶）/ AKT（蛋白激酶B）和ERK（细胞外信号调节激酶）途径，并且影响其下游效应物，如：NO、FOXO1 和COX-2等的产生，对炎症、血管和细胞生长产生抑制作用。在多项动脉粥样硬化、脑缺血、肥胖、慢性肾脏疾病、肝病和哮喘等疾病的动物实验模型研究中， Ang（1-7）还被证明可以关闭主要的信号通路、减少导致纤维化有关的分子、改变与急性和慢性炎症相关的进程等。
通过这些机制，Ang（1-7）能够改善很多器官的病理状况，包括肺、肝和肾等器官的纤维化和炎症。大量研究表明ACE2 — Ang（1-7）— Mas轴具有保护作用。此外，Ang（1-7）对代谢也有促进作用，增加葡萄糖的吸收和脂解作用，降低胰岛素抵抗和血脂异常，使得ACE2成为RAS中防治糖尿病的新作用靶点。神经系统中，Ang（1-7）除对学习和记忆有影响外，还能够改善其对缺血性中风的脑保护作用。据认为是由于ACE2基因过表达，经Mas受体介导减轻细胞氧化应激，并与NADPH氧化酶表达降低有关。生殖系统也可能受到Ang（1-7）的影响，可促排卵或精子生成、增加性类固醇合成、调节妊娠时血容量和血压。最后，Ang（1-7）还被认为是潜在的抗癌治疗药物，因为它能够抑制细胞增殖和血管生成。
总之，ACE2— Ang（1-7）— Mas轴似乎通过对抗ACE—Ang II —AT1R轴的过度激活的不利影响，参与了多个系统和器官的许多生理和病理生理过程。然而关于ACE2的临床研究却很少，为了确定ACE2—Ang（1-7）— Mas轴在人类疾病中的治疗作用，需要加大力度研发有关药物并开展临床试验，尤其是III和IV期试验，以探索实现这一保护路径的临床应用。
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