有临
2023.04.07
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表皮生长因子受体（简称为EGFR、ErbB-1或HER1)是受体酪氨酸激酶（RTK）超家族的一员，由外显子边界和相关的细胞外、跨膜和细胞内蛋白质结构域组成，EGFR参与多种信号通路并调节多种细胞功能。EGFR与配体结合后发生二聚化，激活细胞内酪氨酸激酶结构域和自磷酸化，启动Ras/RAF/MEK、转录激活因子(STAT)、PI3K/AKT/mTOR等下游信号通路，参与调节细胞增殖、迁移、存活和抗凋亡反应，在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。因此，EGFR已成为抗肿瘤药物设计和开发的一个很有前途的靶点 [1]（图1）。
图1 EGFR的结构和功能
01 EGFR-TKI的发展历程
目前获批的EGFR-TKI已历经三代靶向药物，第四代也已进入临床研究。1978年，首次有学者提出将EGFR作为癌症的潜在治疗靶点；2003年，首个EGFR-TKI吉非替尼获FDA批准上市；2005年，与第一代药物耐药相关的T790M突变被报道；2013年，首个第二代EGFR-TKI阿法替尼获FDA批准上市；2015年，三代EGFR-TKI奥希替尼在美国获批，用于第一、二代EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC。同时，与第三代耐药相关的C797S突变被发现，三代EGFR-TKI的代表药物、抑制剂类型、作用靶点和临床疗效总结如表1所示。2021年，第四代EGFR-TKI 代表药物BLU-945进入临床研究，如图2[1] 。第四代EGFR-TKI目前处于临床早期研发阶段，主要研发用于三代EGFR-TKI耐药且携带C797S突变的患者。全球范围内目前尚无四代EGFR-TKI获批上市，进入临床阶段的代表药物有BLU-945和BBT-176等。
图2 EGFR突变基因的发展和药物开发时间表
表1 三代EGFR-TKI对比
02 EGFR-TKI国内上市情况
在中国EGFR-TKI上市药物已达到8个，吉非替尼是中国首个获批上市的药物，于2004年12月在中国上市。奥希替尼为首个获得批准用于EGFR T790M突变NSCLC患者临床应用的第三代EGFR-TKI，于2017年3月在中国获批，用于一二代耐药后存在T790M突变的晚期NSCLC患者；于2019年8月获批一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC的适应症。2021年4月获批用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。埃克替尼、阿美替尼和伏美替尼为国内获批上市的本土EGFR抑制剂。详细上市情况见表2。
表2 中国已上市的EGFR-TKI药物基础信息对比
03 第三代EGFR-TKI耐药机制研究
EGFR-TKI的快速发展彻底改变了EGFR突变NSCLC的治疗模式，提高了该人群的生存率和生活质量。然而，尽管EGFR-TKI治疗后的患者生存期较长，不良事件发生率较低，但无论采用何种治疗方案，大多数患者最终都对EGFR-TKI产生耐药性。获得性耐药机制大致分为EGFR依赖机制（靶内）和EGFR非依赖机制（脱靶）。早期EGFR-TKI和第三代EGFR-TKI的靶内和脱靶耐药机制的相对发生率不同，患者在早期EGFR-TKI进展时主要出现靶内耐药机制，其中T790M约占50%。然而，在接受奥希替尼治疗的患者中，仅有10~20%发生靶内耐药[5]，详情如下图3所示。C797X突变(主要是C797S)已成为最常见的EGFR依赖性奥希替尼的耐药机制，发生率取决于不同的治疗环境。在AURA3试验中[6]，奥希替尼二线治疗中疾病进展时C797X突变的发生率为15%，而在FLAURA试验中[7]，一线患者在疾病进展时仅检测到7%的C797X突变，在其他研究中，C797X突变的患病率从0到29%不等。值得注意的是，在某些研究中，大约50%的EGFR T790M阳性NSCLC患者在接受奥希替尼治疗后可能会出现T790M丢失[8]。与EGFR依赖性耐药机制相比，EGFR非依赖性机制在奥希替尼耐药中更为显著和频繁，这可能是由于奥希替尼具有更好的靶向抑制作用。EGFR非依赖性耐药机制主要包括MET扩增、HER2扩增、其他酪氨酸激酶受体的改变、致癌基因融合、信号通路的改变、细胞周期基因改变及组织学转化。
图3 奥希替尼的耐药机制
04 奥希替尼耐药的治疗策略
基于已知的耐药机制，潜在的治疗方案包括靶向治疗（靶内和脱靶）、铂类化疗和免疫治疗。奥希替尼耐药后的治疗步骤如图4所示[5]。在奥希替尼治疗前，患者应通过组织活检和/或液体活检，以确认是否存在EGFR突变。当患者服用奥希替尼进展时，应进行组织活检和/或液体活检，以确定对奥希替尼耐药的机制，以指导治疗。如果目前存在有效的治疗方法，将应用相应的治疗方案；在缺乏有效靶点的情况下，应考虑临床前研究和临床试验，以获取有价值的证据，进一步探索可行的治疗策略。
针对靶内耐药机制，由于NSCLC患者在奥希替尼治疗过程中可能发生T790M缺失并获得第三次突变，因此在奥希替尼治疗进展后，利用早期EGFR-TKI重新治疗似乎是可行的治疗方法。阿法替尼单药治疗对奥希替尼产生耐药的Ex19del/G724S突变的患者，取得显著疗效[11]。但是，如前文所述，有学者认为在大多数情况下，T790M的缺失与替代脱靶耐药机制的出现有关，导致早期EGFR-TKI治疗失败。因此，重新使用早期EGFR-TKI可能并不总是有效的。在存在T790M和C797S复合突变的情况下，尤其是C797S和T790M突变在不同的染色体时（反式），第一代和第三代EGFR-TKI的联合治疗可使患者获益；当位于同一染色体（顺式）时，单独或联合使用EGFR-TKI均无效，联合使用brigatinib（一种ALK和EGFR双重抑制剂）和西妥昔单抗（抗EGFR抗体）治疗分别在临床前研究和病例报告中显示出良好的疗效。第四代EGFR-TKI在远离酪氨酸激酶结构域的位点与EGFR结合，绕过C797S介导的耐药机制，有望克服C797S诱导的奥希替尼耐药。
对于脱靶耐药机制的治疗的策略主要是奥希替尼联合靶点抑制剂如MET抑制剂、FGFR抑制剂和ALX抑制剂等。
虽然已经确定了奥西替尼靶内和脱靶耐药机制，但30~50%的耐药机制仍然未知。对于没有靶向耐药机制的患者，靶向治疗是不可行的，而以铂类为基础的双重化疗方案是缺乏靶向突变的晚期NSCLC患者的一线治疗方法，但在PD-L1表达≥50%的患者中，免疫检查点抑制剂是优先选择。研究显示VEGF通路与EGFR-TKI耐药有关[12]，奥希替尼联合贝伐单抗治疗EGFR突变肺癌患者取得了良好的疗效和较长的生存期。其他的免疫治疗策略包括EGFR单抗、靶向EGFR和MET的双抗以及HER2 ADC药物，也是奥希替尼耐药后可选择的治疗方法。
图4 奥希替尼耐药后的治疗策略
05 第四代EGFR-TKI研发现状
第四代EGFR-TKI有望克服三代EGFR-TKI耐药且携带C797S突变的患者，而被寄予厚望。多数四代药物对单突变体(19del或L858R)、双突变体(19del /T790或L858R/T790M)、三重突变体(19del /T790M/C797S或L858R/T790M/C797S)均具有较高的抑制活性。目前，全球尚无四代EGFR-TKI获批上市，但已有不少药企投入到四代EGFR-TKI的开发中，详见表3。目前第四代EGFR-TKI均处于临床1/2期的早期研发阶段，只有BLU-945和BBT-176公布了部分试验结果。国内研发的H002、TQB3804和DAJH-1050766等四代EGFR抑制剂都在进行临床实验，期待这些药物能取得良好的疗效和安全性的结果，解决耐药难题，提高患者的生存期，进一步实现精准医疗。
表3 第四代EGFR-TKI研发现状
参考文献
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