有临
2023.06.02
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EGFR ex20ins介绍
EGFR基因由7号染色体上的28个外显子组成，其中20外显子负责转录E762 -K823位置的氨基酸，其中包括由E762-M766氨基酸构成的C-螺旋以及由A767-V774氨基酸构成的环。20外显子中最常见的插入突变位点为D770_N771insX，其次是V769_D770insX。763_764insFQEA是目前发现的20外显子插入突变中的敏感突变，约占EGFR ex20ins的6%，是对一代EGFR-TKIs都敏感的突变。
EGFR基因突变占全部NSCLC的32%-38%。第19外显子缺失突变和21外显子L858R突变约占所有EGFR基因突变的90%，而ex20ins仅次于前两者，约占4%-12%。ex20ins对一二代EGFR-TKIs不敏感，是EGFR基因突变中最常见的非敏感突变。ex20ins并未改变ATP结合口袋，而是在c-螺旋的末端形成的残基末端激活了酶构象，从结构来看，EGFR 20外显子插入突变体与吉非替尼的亲和力与野生型相似，这可能是携带EGFR ex20ins患者对一二代EGFR-TKIs不敏感的原因。
EGFR ex20ins靶向布局情况
目前，EGFR ex20ins靶向药中已上市有2个，分别为武田的莫博赛替尼和强生的埃万妥单抗，莫博赛替尼分别于2021年9月15日和2023年1月11日获FDA和NMPA批准用于含铂化疗期间或之后进展EGFR ex20ins的NSCLC。埃万妥单抗于2021年5月获FDA批准用于含铂化疗期间或之后进展EGFR ex20ins的NSCLC，并于2021年12月10日获NMPA批准用于含铂治疗后进展EGFR ex20ins的NSCLC。申请上市有1个，为迪哲医药的舒沃替尼，于2022年1月31日获FDA突破性疗法认证，并于2023年1月10日获NMPA受理并优先审评。EGFR ex20ins靶向药布局情况详见表1。
表1 EGFR ex20ins靶向药布局情况
EGFR ex20ins靶向药研究结果汇总
目前，EGFR ex20ins靶向药疗效显示，已上市的莫博赛替尼和埃万妥单抗的ORR分别为28%(95% CI, 20%-37%)和40%(95%CI，29%～51%)、而研发较快的舒沃替尼和CLN081的ORR分别为59.8%和36%、但波奇替尼的ORR仅为14.8%，详见表2。EGFR ex20ins靶向药安全性显示，最常见的毒副反应为消化道毒性和皮肤毒性，除此之外，心肺毒性如心力衰竭和间质性肺炎需要重点关注。
表2 EGFR ex20ins靶向药研究结果汇总
EGFR ex20ins靶向药临床开发策略
基于已获批和在研的EGFR ex20ins靶向药开发路径及法规要求，EGFR ex20ins靶向药可考虑关键单臂II期附条件上市。
人群选择：人群可选择含铂化疗期间或之后进展EGFR ex20ins NSCLC。
竞品考虑：目前获批上市的莫博赛替尼关键单臂II期ORR 95%CI的下限为20%、埃万妥单抗为29%、舒沃替尼可能更高，一旦舒沃替尼上市，可能会显著拉高关键单臂II期ORR 95%CI的下限。
申报策略考虑：开展关键单臂II期前需与CDE沟通单臂Ⅱ期ORR 95%CI的下限，由统计师计算样本量，并考虑同步或稍晚开展Ⅲ期RCT研究（一线），因为根据《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》（2023.03），①当申请人计划以SAT作为关键研究时，即可以开始对后续的确证性研究进行规划，鼓励申请人及早与监管机构就确证性研究计划、试验设计进行沟通交流。②原则上，申请人应在附条件上市申请获批前，启动确证性临床试验（以开始入组受试者判定试验“启动”）确证性临床试验一般情况下应该采用RCT设计，通常在与SAT研究相同（同一个治疗线）人群中，或者在SAT研究人群的前序治疗线人群中开展。
参考文献：
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[2] Zhou C , Ramalingam S S , Kim T M , et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2021, 7(12):e214761.
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[5] 周文盛, 张伟, 韩宝惠. EGFR基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展[J]. 中国肺癌杂志, 2020, 23(2):9.
[6] 单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则，2023年3月.
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