有临
2020.10.23
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创新药研发高投入高风险，仿制药竞争愈发激烈，改良型新药的开发可能成为本土制药企业从仿制药向创新药升级的下一个风口。与新结构和新靶点的创新药相比，改良型新药可以借鉴已知活性成分药品的研究数据，具有明确的市场需求和改良方向，可显著缩短临床研发的周期，节省研究投入。
2020年6月24日，CDE发布了《化学药品改良型新药临床实验技术指导原则（征求意见稿）》，这为国内改良型新药的临床开发提供了指导原则的依据。
政策的落地和指导原则的发布也体现出国家对于改良型新药研发的鼓励态度，改良型新药研发在中国已经迎来巨大转折和机遇，越来越多制药企业将目光对准了这一块“蛋糕”。
改良型新药研发规模正在扩大：国内对于改良型抗肿瘤新药的注册申报较1类/3类少很多，且暂未有重磅品种产出。
2020年6月11日绿叶制药集团宣布其自主研发的抗肿瘤创新制剂“盐酸伊立替康氟脲苷脂质体注射液”正在申报临床试验，这是国内首个申报临床的复方脂质体。同样是绿叶制药自主创新的紫杉醇脂质体“力扑素”2003年在中国上市，是全球首个上市的紫杉醇脂质体，作为一线药物被写入《CSCO原发性肺癌诊疗指南(2019 版)》，并被纳入《妇科恶性肿瘤紫杉类药物临床应用专家共识》、《乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识(2020年)》中。此外，紫杉醇脂质体还作为多项放化疗首选联合用药入选《中国食管癌放射治疗指南(2019 版)》，获得《CSCO乳腺癌诊疗指南（2020）》推荐，用于Her2阴性晚期乳腺癌一线解救化疗。国外的脂质体新药更多，临床试验经验也更为丰富。脂质体剂型改良新药的临床路径可作为胶束等新剂型改良的参考。
目前抗肿瘤领域，国内外脂质体药物已上市的有：
国内外改良型新药的临床试验法规：
改良型新药在美国的申报按照1984年505（b）（2）类要求，需提供完整的安全性数据、有效性数据，但报告中的部分信息可以来源于已发表的文献和FDA对已上市药品安全、有效性的结论，即药品各项评审结论。这意味着改良型新药通过援引已有药品安全性数据，可使新剂型免除非临床药理、毒理学的重复研究；另一方面，通过开展药物代谢的对比研究，说明新剂型与已有产品在药物长期安全性方面的关联性来论证援引的可靠性。
改良型新药在国内申报为化药2类，但实际上，过去国内许多改良型新药凭借“全新的化学结构”按照化学1类新药进行申报，耗时长，花费大。以脂质体剂型为例：国内已上市的国产脂质体抗肿瘤药多是仿制药，如2008年上海复旦张江的里葆多是国内首款脂质体仿制药，其临床试验设计依然遵循仿制药的相关法规。
2020年CDE发布了《盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药研究技术指导原则》（征求意见稿），对多柔比星脂质体仿制过程中的药学研究、非临床研究和生物等效性研究的技术要求提出了研发技术要求，这是国内首次发布脂质体仿制个药指南，意味着多柔比星脂质体制剂的仿制和审评有了统一的标准，评审会更加严格。根据2020年6月24日国内出台的《化学药品改良型新药临床实验技术指导原则（征求意见稿）》，改良型新药临床试验设计的侧重点有所改变。本指导原则阐述化药改良新药的临床优势，以及不同优势的化药改良新药的临床试验设计与评价原则，为化药改良新药临床研发提供技术指导和参考。临床优势即患者未被满足的临床需求。在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效；或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应，或显著提高患者用药依从性。改良型新药根据有效性、安全性、依从性方面的临床优势，临床试验方案也有不同。但是很多时候，改良型新药在有效性、安全性和依从性方面的优势是叠加存在的。如在有效性显著提高的基础上，剂量可能会降低，安全性就会相对增加；而在安全性更好的基础上，患者会有更好的用药体验，其依从性自然会增加。
国内外改良型新药的临床试验设计：
化药改良新药的有效性优势可以表现在通过改良已上市药品，在境内已上市药品获批的适应症中提高有效性——如某抗肿瘤化药的改良型新药，通过剂型优化，其客观缓解率（objective response rate, ORR）显著提高并转化为生存获益，认为是明确的疗效优势；或者改良后药品用于境内已上市药品未获批的适应症，与该适应症的标准治疗相比，具有明显的临床获益，如果该适应症尚无标准治疗，通过安慰剂对照等试验确证化药改良新药的临床获益也是明确的疗效优势。
当改良新药以“提高有效性”为开发优势时，必须进行优效性验证，即新药必须优于已上市药品。这对临床前数据要求较高，需要较大样本量的PK、PD数据。
脂质体多柔比星Doxil（又称Myocet）较早的I期、II期临床试验仍然以“提高安全性”为优势，试验结果表明：与传统多柔比星相比，Doxil可以减少心脏毒性和不良反应，且抗肿瘤作用效果可比。
1995年，Doxil的几项II期试验结果表明Doxil治疗艾滋病卡波西肉瘤经疗效确切，经FDA批准上市。其后陆续获批了乳腺癌和卵巢癌的一线治疗。多项临床试验回顾性分析发现：在先前接受过阿霉素辅助治疗的转移性乳腺癌患者中，与传统的阿霉素相比，Doxil的抗肿瘤反应率提高，心脏毒性降低。由于多柔比星是经典的抗肿瘤化药，毒性反应是可预期的，Doxil前期剂量探索的时间比较短。通过III期确证性试验，验证了Doxil的疗效优于传统阿霉素。目前Doxil在多个国家上市，用于艾滋病卡波西肉瘤、乳腺癌和卵巢癌的一线治疗。
当改良新药通过优化结构、剂型或给药方式来开发新适应症时，可简化早期剂量探索，借鉴已有适应症的试验数据。
以硫酸长春新碱脂质体为例：
硫酸长春新碱脂质体Marqibo是长春新碱以脂质体包装形式给药，可以安全地输送更高剂量的药物。过去长春新碱从未用于治疗ALL。2012年8月在美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准Marqibo用于治疗第二次或更多次复发或疾病经过两次或更多次抗白血病治疗后进展的Ph− ALL患者。
1995年完成的成人复发或难治性急性淋巴细胞白血病的I期试验中，Marqibo设置5个剂量组爬坡，单臂，开放，3 + 3剂量递增设计，获得了MTD、推荐的II期剂量、毒性和PK数据。基于前期研究，FDA批准了Marqibo高剂量应用的申请。
2009年，一项Marqibo联合地塞米松治疗成人复发或难治性急性淋巴细胞白血病的I期临床显示高剂量的Marqibo具有理想的安全性。与临床常规的长春新碱用药量相比，Marqibo的MTD更高。同年的II期结果显示：在难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中，Marqibo耐受强度约为标准长春新碱的两倍。
2012年Marqibo完成在复发性和难治性费城成人染色体阴性的急性淋巴细胞白血病中的II期临床。几十年来临床使用的长春新碱的可预期的毒性特征促使该药物基于相对样本量较小的II期临床试验的结果，获得该适应症的批准。
化药改良新药的安全性优势通常是与境内已上市药品对比，在不降低疗效、不增加新的重要安全性风险的前提下，取得了具有临床意义的安全性优势。如某抗肿瘤化学药，通过改良处方工艺后，由静脉给药改为皮下给药，在不降低疗效的同时，显著改善了静脉给药的严重神经毒性。
多数脂质体、胶束剂型的新药是以“提高安全性”作为临床优势。尤其是通过优化剂型改变了原料药的药代动力学特征及组织分布，从而起到缓释的作用，提高安全性。
以紫杉醇胶束为例：
紫杉醇胶束Genexol-PM（又名Cynviloq）在2004年（前）完成了在晚期恶性肿瘤的I期临床试验。
该实验是一个单臂，开放，单中心的设计，共21名患者，设置了五个剂量组爬坡，按照3+3设计进行剂量递增，未做剂量拓展。
2004年后，Genexol-PM陆续开展了多个瘤种的试验，在2007年完成了在转移性乳腺癌的II期临床，在2017年完成了复发性或转移性HER2阴性乳腺癌的III期临床 。III期时，Genexol-PM在非劣效试验中取得了理想结果。
2007年和2010年，完成在晚期胰腺癌上的I期和II期。
2007年-2017年完成了Genexol-PM与吉西他滨或顺铂联用，在晚期肝癌、肺癌、胆道癌等适应症的II期试验。
2009年Genexol-PM联合卡铂在晚期卵巢癌中的I期临床完成，这次仅设置了低中高三个剂量组做剂量递增，18名患者耗时一年完成。
2018年完成了在卵巢癌一线治疗的II期。
2007完成在非小细胞肺癌与顺铂联用的II期，2014完成在非小细胞肺癌与吉西他滨联用的II期，2007年Genexol-PM完成转移性乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等适应症的II期临床后，在韩国上市，适应症是转移性乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。
2015年公布了Genexol-PM与Abraxane在转移性或局部复发性乳腺癌女性患者中生物等效性试验结果后，被Abraxane的创始人收购。
Genexol-PM项目：它的临床设计思路符合新药开发中“提高安全性”这一路径：早期Genexol-PM完成了在实体瘤患者中的I期试验，确定了II期推荐剂量。首次开展一期仅做了五个剂量的爬坡，耗时一年，确定了Genexol-PM的MTD、DLT、TK和PK特征，为后期多个II期试验打下基础。之后在紫杉醇治疗领域比较常见的几个瘤种展开了II期试验，且注重与经典的联合用药一同试验，保证了在单药化药和联合用药化疗上都有布局，最终成功获批了转移性乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌适应症。在韩国上市后，Genexol-PM开展了与白蛋白紫杉醇的生物等效性试验，结果证实Genexol-PM不劣于Abraxane。这一利好消息使得当时业内普遍看好Genexol-PM在美国上市。
化药改良新药依从性方面的优势是指改良后的新药更便于患者使用。例如对于需要长期皮下给药的患者，通过制剂技术的改良，使得人体药代动力学的释放特征变化，用药方案由原来每天一到两次注射改良为每周一次注射，显著提高患者用药的依从性。依从性方面的优势，还有诸多利于患者用药的改良方向，需要在立题目的和依据基本确定的研发之初，基于患者的临床需求，与临床专家和药品审评中心共同讨论确定。
由于抗肿瘤化药的脂质体或胶束剂型多为注射剂，依从性方面没有显著性优势。有部分药品开展了不同给药间隔时间或是给药周期对疗效的影响，但未从“提高依从性”方面进行统计。虽然“提高依从性”并不是抗肿瘤药物最看重的方面，但是新剂型的改变往往是向着更高效、更便捷的方向发展，这一方向的终极目标仍是让患者临床收益。高有效性、高安全性的改良新药最终也会带来肿瘤患者的高依从性。
现行《化学药品注册分类及申报资料要求》明确要求改良型新药应具备明确的临床优势。《化学药品改良型新药临床实验技术指导原则（征求意见稿）》对改良新药应具备的临床优势，以及如何通过临床试验证明其临床优势做出了技术指导，明确了我国改良新药的临床优势定义、鼓励改良新药的临床开发。
中国作为原料药生产大国，同时也是仿制药大国，未来必定要朝着创新药大国的方向大步迈进。从仿制药企业向创新药企业升级蜕变的过程中，改良型新药可以一定程度上避免原研的高投入、高风险，在竞争上具有独特性和技术壁垒，以及至少3-5年的市场机会窗；在经济上具有明确的市场需求和风险可控性。
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