有临
2021.04.23
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在好莱坞的科幻电影里，一个普通人因为某个奇遇，身体里混入了不同于人类的基因，因此变得强大。为人熟知的故事有蜘蛛侠，一个普通的高中生因为被蜘蛛叮咬而获得蜘蛛吐丝和强大的攀爬飞跃能力。电影中的反派则通过注入蜥蜴的基因，而获得了肢体再生的能力。但同时，这个反派角色由于基因选择不佳，变得脾气暴躁而极具破坏性。那么，基因治疗会把人变成这样那样的怪物吗？
首先回顾一下基因和机体功能的关系。
众所周知，基因是带有遗传信息的核酸序列（片段）。从功能上划分，基因又可分为结构基因和非结构基因。结构基因通过翻译成（表达）具有生命功能的蛋白质发挥作用，而非结构基因则起着调控结构基因的表达：有、无或多、少。因此，当基因所带有的信息发生错误时，机体的功能就会出现紊乱。例如地中海贫血是由于基因缺陷，导致血红蛋白中珠蛋白肽链合成障碍，而引起的溶血性贫血。
基因治疗的设想是把细胞当作生产车间，用特定的方法将正确的基因（片段），又称目的基因，带入细胞中去发挥作用。目的基因有两大工作方式，一是弥补，表达那些由于基因缺陷而缺失的蛋白，以执行机体所需要的生命功能；另一个是修正，当缺陷基因表达的蛋白质执行着错误的功能，影响机体正常发挥功能时，目的基因则表达出抑制错误功能的蛋白质，从而恢复机体的正常功能。因此，基因治疗中主要发挥治疗或调节作用的是目的基因，常见的有：功能蛋白的编码序列、靶向结合的核酸转录序列等。
将目的基因带入细胞的传递系统叫做载体，通常由改造后的病毒、细菌或细胞等担当。常见病毒载体类型包括腺病毒载体、逆转录病毒载体、慢病毒载体等。细菌类则有改变了遗传特性或生物活性的沙门氏菌、李斯特菌、大肠杆菌等。能用作载体的微生物必须是经分子生物工程技术改造后失去了自复制功能的微生物，如：复制缺陷型或条件复制型。理想的载体在进入人体后，仅仅是将目的基因送入细胞的细胞核中，不会产生由载体引起的病毒或细菌感染性疾病，也不会使目的基因插入正常细胞的染色体上，影响到细胞的其他功能。
载体和目的基因通过生物工程装配起来的产品就是基因治疗产品。有了基因治疗的产品，基因治疗的第三个要素就是将基因产品注入机体的什么细胞中，又称靶细胞的选择。例如，脊髓性肌萎缩症是由于基因缺陷导致的神经元发育异常性疾病，患者或死亡或需要呼吸机辅助。2019年FDA批准临床试验的基因治疗产品Zolgensma就是将目的基因SMN1用腺病毒做载体送入患者的运动神经细胞里，大大的改善了患者的生存时间和生活质量。这种利用载体直接将目的基因递送到患者特定的细胞里，来治疗疾病的基因治疗方法叫在体基因治疗 (In vivo)。在体基因治疗的优点是易操作和快捷。另一种基因治疗方法是离体基因治疗(Ex vivo) ，是直接取自异体正常细胞或患者自身的病变细胞，在实验室里，通过基因导入的方式修饰细胞，将修饰后的细胞体外扩增后回输到病人体内，从而达到治疗疾病的目的。比如上一次讲到的肿瘤的CAR-T治疗（☞点击查看——概览：癌症的免疫疗法），再例如治疗输血依赖性β-地中海贫血的基因治疗产品Zynteglo，是通过在实验室里，将慢病毒载体携带正常β-珠蛋白基因，转入抽提出的患者的CD34+细胞中，经培养扩增后，再回输入患者体内。这个基因产品在临床试验阶段就使得一些患者完全脱离了靠输血维持生命的状态。
总之，基因治疗是通过替代、补偿、阻断、修正缺陷基因，表达与正常人相同功能的蛋白质，来达治愈的目的。因此，完全不必担心经过基因治疗的病人会变成不同于普通人的怪物。其实，目前可开发的基因治疗产品仅限于单基因缺陷导致的疾病，而基因产品研发面临的挑战主要来自于治疗过程中的安全性和有效性。
基因治疗产品的安全性主要来自于载体对机体全面的影响，尤其是免疫系统的影响，过敏引起的免疫风暴是重要的风险因素。另一个安全性的担忧是目的基因出现在了靶细胞以外的地方，产生脱靶效应。基因治疗的脱靶效应常常导致发生肿瘤。在已开展的基因治疗产品临床试验中，因受试者罹患肿瘤而停止试验也屡见不鲜。而基因治疗的长期有效性，也是基因治疗产品获批的一个重要指标。例如，由Bio Marin公司研发的血友病基因治疗产品Valoctocogene Roxaparvove， 经一年（52周）的临床试验，虽然保持较好的治疗效果，但在申请生物制品许可时，仍被美国FDA拒绝根据现有资料批准其上市，要求提供更长时间的随访数据，以明确治疗反应的持久性。另外，基因治疗产品由于制造工艺复杂，常常带来价格昂贵、产品质量影响因素繁多、监管的法律法规相对滞后等挑战，因此基因治疗产品从研发到全面推广应用还有很多问题需要解决。
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