免疫系统是生物体体内一系列的生物学结构和过程所组成的疾病防御系统,其构建可以使得身体防御外来或危险入侵者。正常的免疫系统可以区分“自我”和“非自我”,不对自我(体内正常的细胞和组织)发起攻击,而仅对非自我或外来的有害物发起攻击。可以被免疫系统识别并刺激引发免疫反应的物质叫做抗原(antigen),当有害微生物、寄生虫入侵,或细胞变异成有害的癌细胞,或异体器官移植时,免疫系统将会识别这其中的抗原,并做出反应,即发生免疫应答(immune response)。免疫应答包括了免疫系统从识别抗原,到激活、动员免疫细胞抵御、攻击、控制带有抗原的有害物,直至及时结束攻击有害物的一系列过程。免疫系统在机体内通过执行免疫应答发挥免疫功能,与机体其他系统相互协调,起着共同维持机体内环境的稳定和生理平衡的作用。
当免疫系统功能失常时,就会出现“敌我不分”、“良莠不辨”的情况。如:免疫系统把“自我”误认为是“非自我”,并攻击机体自身组织,就会导致自体免疫性疾病(Autoimmune disease),发生诸如类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎或系统性红斑狼疮(狼疮)等疾病。目前至少发现有80种自体免疫性疾病,几乎可以发生在人体的任何部位,而发病的原因通常不明。反之,如果免疫系统不能对正在入侵的有害“非自我”产生适当的免疫反应,即免疫系统的防御和抵抗能力失常或欠缺,则被称作免疫缺陷病(immunodeficiency)。免疫缺陷病有些是原发遗传性的,如:X连锁的疾病,这类大多属于为罕见病,发病率极低;而大多数免疫缺陷病是继发的,与患者的疾病、年龄、营养状态有关。例如艾滋病,全称是获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome,缩写AIDS),是由于感染了HIV病毒所导致的。高龄和较差的营养状态也会导致机体不能产生足够的免疫应答而出现免疫缺陷病。最常见的免疫功能紊乱是免疫系统对无害的物质作出了过度的免疫应答,即过敏反应(hypersensitivity)。过敏反应可以发生在任何年龄、种族和性别的人群中。
通常过敏反应可分为四种类型,但过敏反应性疾病常包含不止一种过敏反应的类型。常见的I型过敏反应是当免疫系统首次接触过敏物质的抗原,虽然这种抗原是无害物质产生的,例如花生中的某一种蛋白质,但系统仍产生一种叫免疫球蛋白E(IgE)的抗体。IgE与免疫细胞(主要是血液中的嗜碱性粒细胞和组织中的肥大细胞)结合,导致患者对过敏原敏感(致敏)。当患者再次接触这种过敏源时,表面有IgE的嗜碱性粒细胞和肥大细胞就会被活化,释放出导致周围组织肿胀或发炎物质,如:组胺、前列腺环素和白三烯等炎性物质。这些物质会持续过敏反应,刺激和损伤组织,产生一系列的过敏症状。轻则喷嚏、过敏性鼻炎、气喘、湿疹等,重则出现气道狭窄(收缩)、喉和气道黏膜肿胀、休克、死亡。从这个过程我们可以看到,过敏反应与免疫系统在监测到感染源时做出抵抗感染的炎症反应相类似,因此过敏反应可以被看做是免疫系统的监测识别环节出了错误。
免疫应答的环节,除了监测识别,还有激活和运动免疫细胞、调控免疫应答的程度、及时终止免疫反应以避免造成不必要的大范围损害。细胞因子(cytokine)就是免疫应答中的一系列调控信号的总称,它们的多寡和在体内的存在的时间,都直接影响到免疫反应的强度和持续程度。当体液中多种细胞因子迅速大量的产生时,会使得免疫应答中的负反馈机制失灵,不能及时终止免疫反应。因此,过度生成的细胞因子会导致过度的炎症和多器官衰竭,这便是细胞因子风暴(cytokine storm),在临床上被称作细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome,简称CSS)。
文献中首次出现“细胞因子风暴”是用于描述异基因造血干细胞移植后的急性移植物抗宿主病。细胞因子风暴导致的细胞因子释放综合征是危及生命的全身性炎症综合征,涉及循环系统内细胞因子水平升高和免疫细胞过度活化,其触发原因可以是各种治疗、病原体、癌症、自身免疫病和单基因病。细胞因子风暴是一个总称术语,涵盖数种以全身症状、全身炎症和多器官功能障碍为特征的免疫失调性疾病,标志着一种不受控制和功能失调的免疫反应,是一种严重的危及生命的综合症状,如果治疗不当,可能导致多器官功能衰竭。
细胞因子风暴的临床表现
常见的导致细胞因子风暴的感染性疾病有脓毒症等自然发生的微生物感染。现在已经了解到在感染SARS和新冠病毒的重症患者中,都有肺积水、呼吸困难与肺纤维化等症状,而引起这些症状的并非病毒本身,而是细胞因子风暴所导致的。实验室检查细胞因子的种类和数量,以及组织损伤的指标,可预测感染新冠肺炎的患者预后是否会有恶化趋势。因此有科学家提出从细胞因子风暴的角度来发掘治疗新冠肺炎的靶点。
肿瘤的免疫治疗也会导致出现细胞因子风暴,属于医源性的细胞因子风暴,常见于肿瘤的CAR-T治疗中,据认为CAR-T细胞是细胞因子风暴的启动因素,活化的T细胞可引发细胞因子风暴。与此类似的其他肿瘤免疫治疗药物,包括PD-1、PD-L1抑制剂等,基因疗法、异基因干细胞移植等,都有可能引发细胞因子风暴综合征。因此,在使用上述方法治疗过程中,医生都需要密切关注可能由于细胞因子风暴所引起都不良事件的发生,并及时做好应对措施。