有临
2021.07.01
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自适应设计（Adaptive Design），是临床试验方案设计理念的一个流派。与经典设计相比，自适应设计容许方案设计者在方案中预设可调的元素（样本，对照组等），根据试验中获取的数据作为新信息来确定这些可调元素在本试验中的最终值。从统计理论上说，自适应设计是贝叶斯方法（Bayesian Methods）在临床方案设计中的应用---用后验概率（post distribution）来修正原先预设的概率。
自适应设计比经典设计方法更加复杂，实施也需更多的协调，最后结果解释也费劲。但其优势也是明显的：第一，对试验中的预设条件的认识不完全，比如是根据文献报道的试验，条件与受试人群与当下要做的试验不尽相同；如果用经典的方案设计，要一步一步分列几个试验；自适应设计容许一个试验进程中根据收集到的新信息对方案中事先设定的可调元素进行修改；这样方案写作时更具灵活性；第二，时间资源也得到充分运用。
原本在方案中要确定的元素在自适应设计中可暂不确定，这些元素常见的有哪些？
第一，样本量。一般指增加样本量。减少样本量的自适应设计有个专有名称：成组序列设计（Group Sequential Design）。
第二，对照组：包括有多少个比较组，用空白对照还是活性对照，要不要在试验中途再加组。
第三，置信区间
置信区间分上限与下限。试验中途超出上限，比计划提早发现了有效。通常会讨论后让试验继续进行， 因而有调方案中置信区间上限的自适应。参阅David L. Demets and K.K. Gordon Lan: Interim Analysis:The Alpha Spending Function Approach。
第四，一期试验中的给药频率，比如QD，还是BID，可以在方案中事先设置两组，以后据DLT，PK参数，其他AE发生情况作选择调整。
对于多组拓展，各组分别标识，比如用生物标记物（Biomark）。标识的组可据试验反应率，决定是否在初步拓展后进一步拓展。
其它可调元素包括适应症人群。通常在早期探索性试验中，除了目标适应症人群，还可以加开或纳入目标或非目标其它适应症人群以初步观察疗效。还可以在试验中途重新分配受试者用药组别，避免受试者过长时间在空白或无效/低效的试验组中。
自适应设计需要在试验中途看一下数据更新情况与可调元素相关的信息，中期分析常是自适应设计的重要一环，特别在时间长的确认性试验中。到哪个结点（多少例病人，发生多少次关注事件）进行中期分析，要做几次中期分析，均需在设计中明确。中期分析分为揭盲与不揭盲。不揭盲的话，只对主要终点数值合起来重算variance，算得新的variance后再重新估算样本量。这种中期分析不揭盲，不做统计推论，也无所谓统计学惩罚，或常说的alpha折损或调整。但如果要揭盲，对终点在中期分析时就做统计推论，那就要依据一定的规则或alpha调整函数（alpha spending function）来调alpha。见下图：Pock-like，O’Brien-Flemiing-like 是两种调节alpha的代表，其他是Alpha spending函数（PF）在不同设设置（b=0.4,0.69,…, 1.0,1.8,3.3）情境下的图示。
由于需要中途审阅数据，如何预防由此引发的偏倚也要考虑。设立独立数据监察委员会（IDMC），监察评估工作独立于中期分析工作人员之外是预防偏倚的好办法。
尽管自适应设计有诸多复杂的方面，但它的确能赋予设计灵活性，提高效率，缩短试验时间，甚至增加统计效能，并有益受试者而得到推广应用。
参考文献：
1.Interim Analysis：The Alpha Spending Function Approach：Statistics in Medicine Vol. 13, 1341-1352 David L. DeMets and K.K. Gorden Lan
2.Adaptive Designs for Clinical Trials for Drugs and Biologicals Guidance for Industry November 2019 Biostatistics FDA CDER CBER
3.药物临床试验适应性设计指导原则（试行）（2021年第6号）
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