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肿瘤标记物之HER2

有临
2019.11.22
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随着从完全测序的基因组和其他高通量实验中大量数据的积累，通过同时研究多个生物实体(例如基因、转录物、蛋白质)来对生物系统进行研究已经成为惯例。信号通路经常被用来捕捉这些分子的存在以及它们之间的关系，信号网络生物学现已广泛应用。其中一些肿瘤标记物在信号通路中发挥重要作用，在肿瘤的早期筛查，诊断辅助，病情监测以及分子靶向治疗等方面有重要的实用价值。小编本期简要跟大家聊聊肿瘤标记物HER2。


人表皮生长因子受体-2 (HER2/erbB2)属于I型跨膜络氨酸激酶受体家族，具有非常活跃的酪氨酸激酶活性，是人表皮生长因子受体(HER)家族的第二个成员，与其他家族成员相似，如图1所示，HER2具有三个结构域：细胞外配体结合结构域，跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域，这些结构域对于受体二聚化和下游信号传导至关重要。


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HER受体作为单体存在于质膜中，但在配体结合时二聚化。HER配体是二价生长因子分子，其中配体可以导致形成不同的同二聚体或异二聚体多达10种组合，考虑到不同HER受体之间的高度相互作用，HER信号不是线性的信号途径，而是一个非常互动的系统。HER2在HER家族中起着关键作用，参与调节细胞生长和分化的信号转导途径，通过复杂的信号网络来调节细胞生长、分化和存活。HER2通常在多种细胞和组织类型中表达，在许多人类恶性肿瘤中过度表达，从而导致细胞信号转导的调控异常以及肿瘤的发生发展。


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HER信号转导网络由基质输入层(配体或生长因子)、细胞信息处理层(受体、SH2蛋白、转录因子)和输出层(细胞生长、分化或迁移)组成。受体二聚化至关重要，因为它允许信号网络传输各种生物信息。迄今尚未鉴定出HER2特异性配体，但HER2是其他HER受体的优选异二聚体。对于含HER2的异二聚体相对来说，结合后产生的信号更强，聚体解离的速率更缓慢，生长因子结合位点从低亲和力向高亲和力转化。特异性配体的缺乏促进了HER2介导整个HER信号网络的调节。HER2的过度表达会刺激多种信号通路，如细胞增殖RAS/Raf/MASK通路和细胞存活PI3K/Akt通路，导致对基质生长因子和致癌转化的反应增强。


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HER2基因扩增(产生超过正常的两个基因拷贝)是导致HER2蛋白表达增加的最常见机制。HER2基因的扩增导致受体的过度表达并破坏正常的控制机制。在所有与HER2扩增和HER2过表达相关的癌症中，乳腺癌是研究最广泛的类型。HER2基因在大约20-30%的乳腺癌中扩增，并与侵袭性肿瘤行为相关。目前，特异性单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是成功改善HER2阳性乳腺癌患者预后的两种HER2靶向策略，即特异性单克隆抗体和TKIs。FDA批准了trastuzumab、pertuzumab、trastuzumab emtansine (TDM-1)、lapatinib和neratinib五种治疗HER2阳性乳腺癌的药物。NMPA批准了一种新的TKI pyrotinib，用于治疗HER2阳性复发和转移乳腺癌患者。HER2靶向药物trastuzumab、pertuzumab和TDM-1与HER2的近膜结构域结合。


lapatinib是HER1和HER2的可逆TKI，而neratinib和pyrotinib是HER1、2和4的不可逆抑制剂。这些药物抑制HER家族的下游信号，改善增殖、存活、迁移、血管生成、耐药性和抑制癌细胞凋亡。


此外，胃癌作为全球癌症死亡的第二大原因，HER2过度表达的胃癌大约在6%到35%之间。卵巢癌是最常见的妇科癌症死亡原因，卵巢癌中HER2过表达的百分比估计在9%-32%的范围内。HER2在前列腺癌中也有过表达。


HER2在肿瘤内或肿瘤间存在异质性，除了过表达外，还包括基因点突变或基因插入等。HER2功能的确切机制及其对人类癌症毒力的贡献尚未完全阐明，但其在信号转导中的作用是非常重要的。因此HER2已成为肿瘤靶向药物开发和治疗的一个重要靶点。目前抗HER2靶向药物如trastuzumab、pertuzumab虽已陆续上市，但仍旧存在临床有效率低和药物耐受的问题。充分理解肿瘤标记物生物学的重要性，肿瘤标记物的作用和肿瘤异质性等信息，进一步将信号网络生物学与临床医学相结合，将有助于开发新一代的靶向药物，以及探究更有效的肿瘤治疗方案。


参考文献
1. Biology of HER2 and Its Importance in Breast Cancer，Oncology, 2001.

2. HER2-positive breast cancer: Current and new therapeutic strategies, The Breast, 2018.

3. Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer, Am J Cancer Res, 2019.

4. Molecular Mechanisms and Translational Therapies for Human Epidermal Receptor 2 Positive Breast Cancer，International Journal of Molecular Sciences，2016.

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