有临
2023.02.15
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目前全球上市的抗HER-2的ADC药物一共有3款。2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在美国上市，标志着抗HER-2的ADC药物技术成熟和取得商业化成功。2020年1月，T-DM1在中国上市。2021年6月9日，荣昌生物的纬迪西妥单抗（RC48）正式获NMPA附条件批准上市。2022年4月24日，阿斯利康&第一三共联合开发的德喜曲妥珠单抗(DS-8201)被NMPA授予优先审评资格，早已在全球多个国家上市的DS-8201在中国大陆上市只是时间问题。
截至目前，经统计抗HER-2的ADC在临床Ⅲ期的有8个品种，在临床Ⅱ期的有18个品种，在临床Ⅰ期的有25个品种，在非临床阶段的有上百个，可见竞争之激烈。适应症布局涵盖了HER-2阳性乳腺癌（T-DM1及DS-8201）、HER-2低表达乳腺癌（DS-8201）、HER-2阳性胃/胃食管交界处癌（DS-8201及RC48）、HER-2阳性尿路上皮癌（RC48）、HER-2阳性的非小细胞肺癌（DS-8201）等已经有产品上市的适应症及骨肉瘤、子宫内膜癌、胆道癌、胰腺癌等尚无产品上市的适应症。DS-8201开启了ADC赛道的火热局面，如何超越DS-8201成为下一个神药是每一位抗HER-2的ADC玩家面临的问题。
如何超越DS-8201？无外乎从疗效、安全性或依从性3个方面。
一、 疗效
疗效上和DS-8201正面对抗还是避其锋芒差异化布局？通常策略是先差异化布局，发现苗头后再考虑正面对抗。
具体来说，我们可以分为以下3个方面：
1. 积极布局DS-8201未布局或者进度较慢的适应症
目前看，DS-8201针对乳腺癌开展了多项研究，从末线到一线疗法逐步推进，但实际上，仍有一部分类型的乳腺癌未被DS-8201覆盖。比如，RC48针对HER-2阳性的乳腺癌肝转移患者的研究已进入III期临床阶段，是国内该适应症布局最早的ADC。除此以外，三阴性乳腺癌、乳腺癌脑转移都是目前DS-8201进度较慢的乳腺癌细分赛道，其他适应症比如：子宫内膜癌、结直肠癌、头颈癌等也是DS-8201推进较慢甚至未开发的适应症，试验药如果有这些适应症疗效的苗头，不妨一试。
2. 积极布局疗效强于DS-8201的适应症
在2022 年的 ASCO 年会[1]上，综合两项Ⅱ期临床研究的数据，RC48二线治疗 HER-2 阳性尿路上皮癌的 ORR=50.5%，DCR=82.2%，mPFS=5.9m，mOS=14.2m。而DS-8201未见单药在HER-2阳性的尿路上皮癌的数据。
3. 积极布局联药
和单药治疗不同的是，联药治疗试验几乎不能单臂上市，但治疗线数可以比单药治疗往前推。值得注意的是联药对象要慎重选择，而且不同适应症可能联药对象也不同，需要开不同的试验。
根据2022年ASCO年会上公布的数据[2]RC-48联合君实生物的PD1药物特瑞普利单抗在局部进展或转移性尿路上皮癌患者中的早期研究结果中，ORR为71.8%，PFS 为 9.2个月，OS未达到。这个结果明显优于单药[1]。
相比之下，DS-8201在尿路上皮癌的联药试验结果稍显逊色，DS-8201-A-U105[3]是一项探索DS-8201联合百时美施贵宝公司的PD1药物纳武利尤单抗用于HER-2阳性的尿路上皮癌Ⅰb期研究，其中队列3入组HER-2阳性患者30例，结果显示其ORR为36.7%。
所以，如果从作用机制上及前期数据上发现联药有1+1＞2的效果，则可以积极布局联药，以期获得奇效。
二、 安全性
从已经公布的多项临床研究数据来看，DS-8201的安全性并不佳。在DS-8201的大部分临床研究中，观测到间质性肺炎的概率较高。在DESTINY-Gastric-01研究[4]中，有12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺炎，并出现1例与间质性肺炎相关的死亡事件。DESTINY-Gastric02研究[5]中间质性肺炎发生率为10.1%（8/79），其中与间质性肺炎相关的死亡事件2例。而RC48在胃/胃食管交界处癌的临床研究中没有发生间质性肺炎的不良反应。那么 RC48疗效基本和DS-8201打平甚至稍弱的情况下，安全性好将具有很大的市场价值。故试验药如果在安全性数据某个方面（不限于间质性肺炎）可以显著强于DS-8201的话，也是亮点及开发方向。
三、 依从性
新冠疫情的爆发，让患者和医师都体会到了延迟就医给治疗带来的不便，因此能否进一步拉长给药的间隔，但同样保证疗效和减少不良反应，是新冠后时期非常重要的临床考量。
DS-8201是3周给药一次，RC48是2周给药一次。如果给药频率能降低，而安全性有效性不变，也是非常大的提高，这方面目前还是空白。君不见，PD1药物中帕博利珠单抗为了提高依从性，将每3周给药1次修改为可以每6周给药1次，对患者的依从性及自身销量的提升有极大的帮助。但PD1药物的安全性相对较高，ADC是否也能进一步降低给药频率，只能拭目以待。
对于抗HER-2的ADC来说，无论是在某个适应症的疗效上还是安全性上、甚至是依从性上，如果有自己独特的优势，在以《以患者为中心的的临床试验设计技术指导原则》下均有自己的用武之地。我们应该做的是积极寻找试验药在某个适应症上有独特的疗效/安全性优势甚至依从性优势。这意味着我们不仅要详细梳理分析试验药的非临床数据，也要梳理已经在做临床的其他品种的适应症布局并和适应症领域有经验的研究者反复沟通确认自己的临床开发计划并积极执行，后续在执行过程中尽快试错，找到合适的适应症和剂量，动态调整，找对方向后，入组速度放在首位，方可跑赢竞品，早点上市。
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参考文献：
[1] 2022 ASCO Abstract 4520
[2] 2022 ASCO Abstract 4518
[3] Christopher J.D. Wallis, ASCO GU 2022: Primary Analysis From DS-8201-a-U105: A Phase 1b, 2-Part, Open-Label Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) With Nivolumab in Patients With HER2-Expressing Urothelial Carcinoma—UroToday.com.
[4] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01).2022 ASCO GI.
[5] Ku GY, Di Bartolomeo M, Smyth E, et al. 1205MO Updated analysis of DESTINY-Gastric02: A phase II single-arm trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in western patients (Pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric/gastroesophageal junction (GEJ) cancer who progressed on or after trastuzumab-containing regimen. Annals of Oncology 2022; 33: S1100.
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