有临
2023.08.29
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2018年1月美国食品和药物管理局（FDA）批准Lutathera用于治疗成人生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，2022年3月FDA批准Pluvicto用于前列腺特异膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌，这两款药物的获批在全球范围内提振了业界对于核药行业发展的信心。2021年6月国家原子能机构等8部门联合发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，作为我国首个针对核技术在医疗卫生应用领域发布的纲领性文件，这一重磅政策的出台，释放了我国将把发展核药行业提升到战略地位的利好信号。当前，核药行业在海内外正处于或者即将进入高速发展阶段，作为发展的源动力，围绕着靶点、分子、适应症、核素的科技创新将成为大势所趋。
新的靶点
受体介导的放射性核素的诊断、治疗以及诊疗一体化产品的研发是企业聚焦的重点方向，发现更有研发意义的新靶点成为了行业创新的趋势之一。在创新药领域，明星靶点的出现势必会引起新一轮的赛道火热，甚至是拥挤。核药行业在产品爆发的同时，也不可避免出现了一定的管线同质化现象，比如大量管线聚焦SSTR和PSMA靶点。核药行业成功的创新靶点的案例较少，未来可能需要企业探索Her2、CD38等更多靶点。双靶点是核药创新方向之一，中国企业已有双靶点核药已进入临床，双靶点核药的优势在于两个靶点之间存在一定的协同作用，安全性和有效性可能更高，有望实现更好的疗效。
新的分子
核药的靶向分子主要有纳米抗体、全长抗体、多肽等，靶向多肽核药是核药研发的重要方向。多肽是核药的一种重要的靶向载体，与抗体相比，多肽在组织渗透、药代动力学性质等方面优势独特，同时多肽蛋白的特异性表达与偶联功能，可以满足核素标记技术突破方向要求。尽管如此，未来仍需要探索多肽、抗体、小分子哪种分子类型潜力更大，如何克服多肽核药靶向分子不足、肾脏清除等关键问题，如何应对抗体分子量大、组织穿透慢、半衰期过长问题。 对很多抗体等生物药领域的药企来说，中游研发是核心，上游提供酶、基因合成的企业一般话语权较小。但核药领域不同，核药对上游核素产业链的依赖度更大。上游话语权强，使得企业在解决上游核药供应生产及运输难题、打造全球化完整核药产业链平台等方面花费了巨大的成本和精力，在疾病靶点对应的靶向分子研发和沉淀上存在一定欠缺。精于抗体、多肽等分子研发的药企将成为手握上游产业优势的核药企业的理想合作伙伴。
新的适应症
在核药研发上，企业需要针对现实情况慎重考虑，选择临床价值明确、现有治疗手段存在缺陷、能够充分发挥核药优势的适应症。PSMA、SSTR是核药研发热门靶点，其在前列腺癌、神经内分泌肿瘤管线众多，同质化现象已经初步显现。目前看来，核药只在少数靶点、少数适应症得到成功验证，在某些优势领域有独特的应用。未来行业将面临更加激烈的赛道竞争，企业需要占领时间窗口布局新的靶点和分子，差异化开发产品适应症，快速验证产品临床价值。因此，已经有企业着眼于更多靶点的布局，进军更多适应症，未来会在在胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、帕金森病等适应症领域的进行更多的创新探索。
新的核素
应用于医学领域的放射性同位素称为医用同位素，是研发生产核药的基础原料。目前，有8种属于常用的临床诊断和治疗医用同位素，分别是钼[99Mo]/锝[99ᵐTc]、碘[125I]、碘[131I]、碳[14C]、镥[177Lu]、氟[18F]、钇[90Y]、锶[89Sr]，新兴同位素如锕[225Ac]、镓[68Ga]等也在发展中。在常见医用同位素和新兴医用同位素中，镥[177Lu]标记药物是当前研发的主流，以锕[225Ac]标记药物为代表的靶向α疗法关注度上升迅速，镓[68Ga]标记药物等新型肿瘤显像剂热度高涨。在核素创新上，发现满足临床需要求，具有合适的半衰期、辐射距离和辐射强度等参数的新型核素，以及解决现有核素的有效性、安全性问题，是未来要探索的重点方向。 解决医用位素生产和供应难题，实现从无到有的医用同位素高质量自给自足是中国意义上的核素创新。《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》指出到2025年，一批医用同位素发展的关键核心技术取得突破，适时启动建设1-2座医用同位素专用生产堆，实现常用医用同位素的稳定自主供应；到2035年，积极推动医用同位素“走出去”。
以上，介绍了核药研发在靶点、分子、适应症、核素的创新趋势，重点关注上游核素供应、中下游医学关键问题的解决。最后，作为特种药物，核药的高壁垒、强监管也是研发、申报中重要考虑因素。相较一般药物，核药因其具有特殊的放射性，政策监管更加复杂，也更加严格。国内核药监管政策有待更科学，核药申报还存在诸多模糊点，近年，国内出台了多条与核药相关的政策，对核药的支持力度正在加大。核药相关指导原则的出台正进一步打通核药的临床研发路径，越来越多的满足患者需求的核药陆续迈入临床，值得业界期待。
参考资料：
[1] 医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）
[2] 动脉网&蛋壳研究院 2023核药行业白皮书
[3] 肽研社 世界核药的发展-RDC药物的兴起
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