有临
2023.09.08
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8月29日晚，有临医药携手CMAC平台打造《核素药物的现状概览及临床试验考量》直播，主持人有临医药中央医学部负责人姜岚女士与三位医学专家：有临医药首席医学官兼注册总监韩海雄博士，有临医药医学总监武亚玲博士及有临医药项目管理总监康东江先生，共同探寻核药领域持续爆发的动力。
TOPIC 1 核药的基本原理和产品类型
韩海雄博士
有临医药首席医学官兼注册总监
一、核药全球研发概览
诊断性核药发展较早，已进入了平稳增长期。靶向治疗性核药，尤其RDC（放射性核素偶联药物）是新的爆点，核药市场整体规模从诊断性核药向治疗性核药倾斜。FDA已批准多款创新治疗性核药，在RDC赛道上FDA走得更快，企业更注重产品创新（靶点创新、适应症创新、核素创新），上下游联动愈发频繁。RDC市场前景广阔、投资火热，政策不断细化支持研发。但在适应症、医用同位素布局上，核药企业需慎重考虑。
由医用同位素角度看，全球企业对氟的布局依旧力度巨大。多数管线聚焦前列腺癌、神经内分泌肿瘤，少量管线探索镥在肾细胞癌、结直肠癌等更多适应症中的潜力及与小分子药物的联合用药；镓标记药物研发热度升高，目前有586项镓核药处于临床阶段，多数作为诊断产品，与镥搭配使用，形成诊疗一体化（未来镓也可与锕匹配）；铜、铼等β射线的关注度上升，铜[64Cu]/铜[67Cu]聚焦癌症治疗，铜[64Cu]用于PET和分子放射治疗，铜[67Cu]易在癌细胞蓄积，能释放出可杀死癌细胞的β射线，实现真正意义上的诊疗一体化。
韩博从核药的不同医用同位素和产品类型，全球研发概览，到国内外的非临床和临床研究指导原则作了详细介绍， 并深入分析了国内外核药发展的差距、中美企业涉及同位素的核药管线分布、核药产业链的上中下游及核素偶联药物(RDC)研发上市状况。
二、核药的非临床和临床研究指导原则
1、放射性治疗药物非临床研究技术指导原则
非临床评价中应考虑：临床拟用信息，如适应症、用药剂量、给药途径、给药频率、给药期限、目标人群等；受试物的特性，如药物组成、杂质、代谢产物、物理半衰期、 生物半衰期、子体衰变及放射性衰变产物等；配体或载体部分的药理学活性和毒理学特征；辐射安全性等。
2、放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则
因给药途径不同，局部给药和系统给药的放射性治疗药物进入体内后的吸收、分布、代谢和消除过程存在显著差异，两种不同给药途径的放射性治疗药物在临床研究的各个方面均存在较大差异。临床试验设计需着重考虑以下方面：
①首次人体研究：研究人群（选择患者而不是健康受试者）、FIH剂量选择、剂量限制性毒性和总体安全性特征
②剂量探索研究： II期推荐剂量（RP2D）的确定、给药周期的探索和确定、再治疗（风险-获益评估）
③关键研究：总体设计与其他类型的药物相似。 辐射剂量学：方法学（各种显像方法可以保证定量准确性）、辐射剂量学方法的关键指导文件
④临床药理学：遵循药物临床药理学研究的一般规律和指导原则，包括药效学研究、药代动力学研究、血液和尿液采集和检测的方法学考量
⑤安全性：药理学和安全性、急性放射毒性、特定器官的迟发性毒性
⑥避孕考虑：放射性药物被认为具有遗传毒性，因此在临床试验中需要采取高效避孕措施
其他需特别关注的问题
①辐射防护（正当性原则、防护最优化原则、个人剂量限制原则）、受试者的辐射安全、医护人员的辐射安全、环境的辐射安全
②跨学科合作及人员培训：建立具有足够经验和持续实践的专门团队
③联合用药开发考虑
TOPIC 2 核药热点产品和适应症的开发现状
武亚玲博士
有临医药医学总监
随着核药领域的入局者不断涌入，临床研究阶段出现同质化竞争现象无可避免。武博以时下几款炙手可热的68Ga、Y90及LU177为例，分别针对诊断类及治疗类的热门产品及适应症开发现状进行层层梳理并作全面解读。武博认为核药的诊疗一体化（以RDC为代表）是发展趋势，诊断性核药进入平稳增长期。且核药和其他药物联药前景可观，更多成熟靶点如EGFR、HER2、PD-L1、ALK等后续会进入临床试验。
一、放射性体内诊断药物
临床评价技术指导原则：放诊药物需更多关注辐射安全性；具有明确临床价值和技术性能的有效性；在产品开发早期，应对成像条件、影像评估方法进行研究。在上市申请时，除证明有效性外，还应能证明技术性能的稳健性，例如，不同操作者、阅片者之间的一致性。
1、放诊药物临床试验的考量重点
-I 期临床试验：获取候选药物单次、剂量递增给药的药代动力学数据，进行人体安全性的初步评估
-II期临床试验：为建立和优化拟开发的放诊药物的技术方案并作出初步评价、进一步累积药代动力学、药效学和安全性数据
-III期临床试验：确证早期研究中所建立的放诊药物成像方法（可稳定地获得可供评估影像资料的方法和限制条件）和影像评估标准（可稳定地获得诊断结论的方法）用于支持目标人群诊断的效能和安全性
2、整体设计思路-项目计划及研发周期（以某68Ga产品作为原发性肾癌诊断试剂为例）
二、放射性体内治疗药物
1、钇[90Y]树脂微球
选择性内放射治疗（SIRT），其在肿瘤组织中的分布剂量可高达正常组织的5-6倍。对肿瘤组织有强烈杀伤作用，却对射程以外的邻近正常组织并不影响，是一种有效的局部治疗的方法。并且其半衰期短，外辐射小，对患者周围人群无需做特别防护。
2、放射性核素偶联药物(RDC)
镥-177：可分为三类：177Lu标记的多肽、177Lu标记的单克隆抗体和177Lu标记小分子化合物。是一种比较理想的治疗用金属核素，半衰期为6.65天。衰变产生三种能量的β-粒子，能量相对较低，在对病灶产生辐射作用时对骨髓抑制较轻，特别适合用于小体积肿瘤及转移灶（<3mm）治疗且不会对周围正常组织造成较大损伤；发射的低能γ射线可用于显像及放射治疗效果的评价。
镥[177Lu]氧奥曲肽注射液
优势：
-提供更多个体化的癌症治疗，放射性药物能够根据患者的独特生物学特征和肿瘤分子特性进行调整
-靶向杀伤癌细胞，放射性肽能够具有高度选择性破坏神经内分泌肿瘤细胞的能力，同时可限制正常组织暴露于辐射中
-相较化疗副作用更小
作用机制：该药与生长抑素受体阳性的细胞，包括生长抑素受体阳性的恶性肿瘤细胞结合然后进入细胞内。其中的Lu 177可以发射出β粒子，进而通过在生长抑素受体阳性的细胞及其邻近的细胞内形成自由基诱导癌细胞的损伤。
常见副作用：最常见的3到4级副反应（≥4%）为：淋巴细胞减少，GGT升高，呕吐，恶心，AST升高，ALT升高，高血糖和低血钾。
TOPIC 3 浅析核药临床试验运营管理
康东江先生
有临医药项目管理总监
由核药概况缓缓展开，康总分享了关于核药相关资质及临床试验的运营管理需关注的要点，为观众带来满满干货。同时，康总也介绍有临医药成立近7年，目前已运营200多个肿瘤新药，基本以新机制新方法和新靶点为主，并已积累大量高风险高要求项目所需的处理技能和相关风险识别规避的运营经验。
一、核药研究相关资质要求
1、运输单位资质：必须遵循《放射性物品运输安全管理条例》并取得《放射性物品道路运输许可证》，许可范围根据放射性比活度大小分为七类
2、医院资质：除需取得《放射诊疗许可证》外，还应获得《辐射安全许可证》，院内所有放射性同位素及射线装置均在该办法监管下使用，未在许可证获得范围需要进行“增项认定”
3、核医学科室资质：需取得《放射性药品使用许可证》，放射性药品许可证共分为四类：
-第一类：使用体外诊断用各种含放射性核素的分析药盒
-第二类：
① 体内诊断、治疗用一般放射性药品(系指根据诊断、治疗需要，对购入的放射性药品进行简单的稀释或不稀释用于病人的品种。如碘[131I]化钠口服溶液、邻碘[131I]马尿酸钠注射液、氯化亚铊[201T1]注射液等)
② 即时标记放射性药品生产企业提供的已配制完成的含锝[99mTc]注射液
-第三类：
① 《放射性药品使用许可证》（第二类）规定的放射性药品
②采用放射性核素发生器及配套药盒自行配制的体内诊断及治疗用放射性药品
③采用市售自动合成装置自行制备的正电子类放射性药品
第四类：
① 《放射性药品使用许可证》（第三类 ）规定的放射性药品
②可研制和使用放射性新制剂以适应核医学诊治新方法、新技术的应用。研制范围仅限国内市场没有或技术条件限制而不能供应的品种
二、核药研究其它注意事项
核药储存：置铅容器内，密闭保存。容器表面辐射水平应符合规定；由每家中心核医学科专人进行保存、记录、出库、指导使用。
核药运输：核药特殊产品在生产、包装、运输方面具有特殊性，需要制作试验用药全流程操作管理及风险预案处理措施，确保全流程管控。
核药货架期：因半衰期限制，药物供应时间要求高，选择物流及生产地24小时内可覆盖研究中心区域；同时与申办方及科室做好密切沟通，在试验开始前有完备药物的申请-交接-领用-使用-回收的SOP。
核药使用：根据不同类型的核药，确认用药剂量等进行使用；使用后的剂量瓶、一次性输入装置、棉签、无菌布等所有受到或可能受到辐射的物品都放到防β辐射废物桶中。后续检查与随访，样本采集，需要制定详细管控计划 。
核药回收/衰变：核医学科回收手术过程中污染的器械和物品，核药放入衰变池。
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灵魂拷问：（如有其他想了解的专业问题，欢迎随时给我们留言）
Q1: 请问我国核医学市场当前的局势如何？
Answer：不同细分领域的核医学市场天差地别。首先第一块体内诊断领域发展较为成熟，整个市场属于平稳发展期，但不会呈现井喷式爆发。其次，第二块体外诊断领域，如因某些特定诊断需求产生了对应产品研发，可能会导致某些爆款产品诞生。但可预估性不强，需企业能快速反应并研发出契合需求的产品。第三块体内治疗，目前很多上市产品处于停止状态，国内应用包括引进的几款产品，都源于国外药企研发。当然也有很多企业在做不同尝试，比如对于核素的选择，靶点的应用或特定适应症的开发。如果这三个变量研究得深入，加上做好国内核药生产运输运营配套、人员监管法规及支付支持，可能在3~5年内会有陆续产品上市，在5~10年间也可能会有一些销售额巨大的产品出现。
Q2: 核药的剂量范围相对较小，是否可跳过II期剂量比对，直接由I期进入III期临床？
Answer：核药目前对临床分期越来越模糊，其实和普通药物有一定相似之处。如果之前的数据让你有信心直接进入III期，那没问题。反之则需要自担风险。相较于分期，之前是否有足够充分的数据铺垫，能产生正确结论才至关重要。
Q3: 核药发展存在哪些壁垒？
Answer：例如我国的工业背景，核药的制备能力，包括相应的货架期、高标准的运输要求等。我国监管政策要求颇高，必须要做好详尽周密的前期和后期计划，才有可能达成目标。
Q4：开展临床试验中心必须具备哪些资质证书？
Answer：辐射安全许可证和放射性药品使用许可证。辐射安全许可证中，所有医院使用的无论同位素，还是放射性的加速器，都要在证书中进行监管，只有证书内批准的内容才能用。放射性药品使用许可证，分为4类，类别与能处理的高风险、高要求的核药产品成正比。
通过多年沉淀，有临医药也积攒了大量资质名单，包括其他认证过程中的信息，也欢迎大家联系我们做线下交流。
Q5：核药未来的发展趋势如何？
Answer：第一个发展趋势是越来越多的具有特定特征的核素会被开发，做一些特定应用。第二个如果RDC药物找到适合的核素偶联的靶点，也会产生特定技术的重大突破。这都需要我们要去做更多的科学分析和临床前的测试，以及去做更多的临床适应症上开发尝试。
Q6：核素药物在临床开发中的风险管理应关注哪些方面，剂量选择及爬坡设计的依据有哪些？
Answer：首先从风险管理角度看，药物的制备周期包括运输和病人的给药都很重要。尤其是制备在国外的产品，整个运输到使用过程存在很大风险。第二点是对于样本管理，包括及时采集和及时检测。第三点就是在核医学科监管下的整个药物的使用发放，包括检测到销毁整个流程的管理，医院的管控过程中比较严格，相对风险较大。基于这些风险，我们会采取相应的管理路径措施，包括固定的沟通机制，相应手册和检测表格的梳理等。
关于剂量设计方面，首先得先区分是全新作用机制的药物还是已有同类药品。如果是创新药，在首次人体剂量计算时需根据结合非临床数据，综合考虑安全性隐患，进行比较谨慎的设计。
虽然目前核素的放射性、核药涉及核素供应、复杂的工艺、放射性示踪技术及放射性分析检测技术、辐射防护等问题依旧是行业高壁垒，但随着新靶点、新分子、新适应症、新核素的突破，标准化管理和严格的质控措施管控，将有更多企业入局及大量管线进入临床。 未来，应重点关注核药靶点创新、适应症创新、核素创新，关注产业链上下游合作及核药企业与ADC、RDC的联动。有临医药也期待联合企业、医学专业学会、患者团体、药物监督管理部门等，使真正有价值、有意义的新技术迅速在临床推广应用，造福更多患者。
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