有临
2023.09.28
1945
鼠类肉瘤病毒同源癌基因（rat sarcoma viraloncogene homolog，RAS）是首个被发现的人类肿瘤基因，主要有KRAS、HRAS、NRA 3种亚型。RAS突变引发的癌症约占人类癌症的30%[1]，而KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%（NRAS占12%，HRAS占3%）[2]，因此KRAS也被誉为癌症治疗的“靶点之王”。
KRAS基因突变主要发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRASG12C突变率在不同的人群中发病率不同，肺腺癌是13.6%、结直肠癌是2.7%、胰腺癌是1.1%[3]。不同的地区发病率也不同，例如中国NSCLC中KRASG12C的发病率为4.3%[4]。
图1 不同的癌症人群中KRASG12C突变率
自发现KRAS基因后，研究人员致力于寻找能够干扰KRAS与GTP结合的药物，以阻断突变型KRAS基因的致癌作用，但由于KRAS蛋白结构的特殊性（无疏水口袋，无法紧密结合）、GTP与KRAS的高亲和力以及数量有限的活性结合位点，一直未有突破[5]。直到2013年Ostrem、Shokat等人在研究中发现突变蛋白中效应子结合开关II区域下的一个新口袋，这个新口袋的发现使得直接靶向KRAS成为可能，为发现KRASG12C的新一代抑制剂奠定了基础[6]。
目前全球已有2款KRASG12C抑制剂上市，AMGEN公司研发的 AMG 510于2021年5月经FDA获批上市；Mirati Therapeutics公司研发的KRAS抑制剂MRTX849（Adagrasib ）于2022年12月经FDA获批上市。截至2023年9月，国内尚无KRASG12C抑制剂上市，但国内KRASG12C抑制剂也迎来研发热潮，竞争也变的越来越激烈。据统计，国内KRASG12C抑制剂67家处于临床前（约70%），申报临床的4家，已上临床的20家。总体来讲大部分药物处于早期，其中MRTX849、GDC-6036和JDQ443已经开展随机对照的III期研究。具体的情况如下图2。虽然目前国内暂无KRASG12C抑制剂上市，但有多个产品已经进入关键临床，竞品的研发阶段基本已经拉开差距。“国内首款”的殊荣，最终花落谁家，犹未可知。已经开展关键单臂II期/随机对照的KRASG12C抑制剂有以下产品：
图2 不同的癌症人群中KRASG12C突变率
D-1553
正大天晴与益方生物合作开发的D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRASG12C抑制剂，也是首个获得CDE突破性治疗的国产KRASG12C抑制剂。在中国已开展单药治疗KRASG12C突变阳性NSCLC的单臂II期注册临床试验。据新闻报道该注册临床试验已完成患者入组，目前正在准备NDA申报工作。
Adagrasib
再鼎医药的阿达格拉西（Adagrasib，MRTX849）在FDA已经获批治疗二线KRASG12C突变的NSCLC，与多西他赛对照的III期临床研究为国际多中心，中国的计划入组例数是116。另外，MRTX849联合西妥昔单抗对比化疗（FOLFIRI 或 mFOLFOX6）治疗二线KRAS G12C突变的晚期结直肠癌的III期临床试验也是国际多中心。
GDC-6036
罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司在2023年AACR年会上公布了其研发的KRASG12C抑制剂Divarasib（GDC-6036）的研发结果，结果显示Divarasib单一疗法具有良好的安全性和抗肿瘤活性。目前已经开展了对应的III期临床研究，对比多西他赛治疗二线的KRASG12C突变的NSCLC。
JDQ443
诺华研发的Opnurasib（JDQ443）目前也已经进入了关键临床。并且已经开展了两项关键注册临床研究，包括对比多西他赛治疗二线的KRASG12C的NSCLC III期研究和单药治疗一线PD-L1表达 < 1%或PD-L1表达≥1%且存在STK11共突变的局部晚期或转移性KRASG12C突变型NSCLC研究II期单臂研究。
GFH925
信达生物和劲方医药共同研发的IBI351 (GFH925) 单药治疗二线KRAS G12C突变晚期或转移性NSCLC的I/II期研究目前也已经进入关键单臂II期的阶段。
JAB-21822
加科思研发的JAB-21822 2022年获得CDE授予突破性治疗药物认定，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗（至多不超过三线治疗）的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC。2023年7月31日，CDE官网公示JAB-21822又一适应症拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗既往经过吉西他滨联合白蛋白紫杉醇或FOLFIRINOX方案治疗后出现疾病进展的KRASG12C突变的局部晚期或转移性成人胰腺癌患者。目前已经开展了NSCLC和胰腺癌的单臂II期研究。
除了以上产品，也有很多其他产品正在或逐步进入关键临床，具体见表1。
表1：国内KRASG12C抑制剂的研发情况
总结
目前国内KRASG12C抑制剂的竞争逐步进入白热化，研发的整体趋势也在不断变化：研发的适应症从NSCLC火爆扎堆到其他适应症的探索，如结直肠癌和胰腺癌等；治疗的线数从末线向一线推进；治疗方案从单药到联合用药；治疗的疗效也渐入佳境，从最早FDA获批的Sotorasib单药二线治疗NSCLC的ORR仅37.1%，到目前已有多家企业报道有效性在不断提高，如2023年ASCO年会上健艾仕生物报道其研发的GEC-255单药治疗NSCLC的ORR高达76.9%。日趋激烈的竞争下究竟谁能成为“国内首款”，我们拭目以待吧。众多新药均在如火如荼地进行，给曾经无药可治的肿瘤患者带来了更多希望！期待KRASG12C抑制剂国内早日获批，落地医保，为罹患疾病的患者提供更多的选择。
参考资料：
[1]. Forbes SA, Bindal N, Bamford S, et al. COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer. Nucleic Acids Res. 2011;39(Database issue):D945-D950.
[2]. Hunter JC, Manandhar A, Carrasco MA, Gurbani D, Gondi S, Westover KD. Biochemical and Structural Analysis of Common Cancer-Associated KRAS Mutations. Mol Cancer Res. 2015;13(9):1325-1335.
[3]. Hofmann MH, Gerlach D, Misale S, Petronczki M, Kraut N. Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants. Cancer Discov. 2022;12(4):924-937.
[4]. Loong HH, Du N, Cheng C, et al. KRAS G12C mutations in Asia: a landscape analysis of 11,951 Chinese tumor samples. Transl Lung Cancer Res. 2020;9(5):1759-1769.
[5]. Papke B, Der CJ. Drugging RAS: Know the enemy. Science. 2017;355(6330):1158-1163.
[6]. Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. Drugging the undruggable RAS: Mission possible?. Nat Rev Drug Discov.
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