有临
2023.11.24
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肿瘤细胞的突变会产生新抗原，由于这些新抗原通常只存在于肿瘤细胞内，因此它们成为了开发肿瘤治疗性疫苗的有效靶点。肿瘤新抗原分为通用型新抗原和个体化新抗原，通用型新抗原可以在不同个体或者瘤种之间都有表达，而个体化新抗原则是特异的表达在某一患者体内。个体化肿瘤疫苗，依托于它的定制性，可以很好的解决肿瘤异质性等问题。目前个体化肿瘤新抗原疫苗中以mRNA疫苗发展最为迅速，虽然还未上市，但已进入临床III期，曙光初现。
今年7月26日，默沙东和Moderna公司宣布启动个体化mRNA肿瘤新抗原疫苗mRNA-4157+帕博利珠单抗联合辅助治疗可手术的IIB-IV期高危黑色素瘤的关键性3期临床试验（V940-001），是全球首个率先进入III期的个体化mRNA肿瘤新抗原疫苗。10月11日，默沙东和Moderna公司又启动了第二项III期临床试验（V940-002），旨在评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗辅助治疗完全切除II期、IIIA期、IIIB期 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性。在其已完成的I期（实体瘤）和II期（黑色素瘤）临床研究已获得mRNA-4157的安全性和有效性数据（结果显示，mRNA-4157+帕博利珠单抗联合可降低黑色素瘤患者复发或死亡风险达44%。安全性风险未增加）。紧随其后的是BioNTech的BNT122，已经探索了其与PD-L1抗体联合治疗的有效性和安全性，目前正在进行黑色素瘤、结肠癌的II期临床试验。
目前，国内个体化mRNA肿瘤新抗原疫苗最快的斯微生物，其于2022年1月在澳洲开展了I期临床，但仍未在国内获批，目前斯微生物的多个IIT研究正在进行中。
目前在个体化肿瘤新抗原mRNA疫苗的临床试验中，存在的问题主要有：
1. 药学工艺：制备过程耗时至少6周，包括肿瘤组织和血样提取、测序鉴定蛋白新抗原突变、设计表达新抗原（不同公司，新抗原数目不同，比如mRNA-4157的新抗原数目在20~34个）的mRNA序列和生产这4个步骤。由于制备周期较长且有一定的制备失败率，有导致受试者脱落的风险。
2. 适应症人群：每个患者的遗传背景和肿瘤组织学都不同，导致疫苗制剂不同，在异质性患者群体中分析临床试验结果可能格外困难[1]。
3. 终点指标（疗效）：个体化mRNA肿瘤新抗原疫苗的作用机制涉及到免疫激活过程，需要一定时间才能够建立起免疫应答，进而有可能对目标疾病转化成长期的临床效应，因此采用肿瘤缩小这样的短期终点指标所进行的单项临床试验可能难以充分反映疫苗所诱导的临床活性[2]，即个体化肿瘤新抗原mRNA疫苗单药通常难以产生肿瘤部分缓解甚至完全缓解，需要联药，联药对象目前以PD1单抗为多，联药后客观缓解率有明显提高。
4. 终点指标（安全性）：个体化肿瘤新抗原mRNA疫苗的安全性通常较好，不良反应通常只是流感样症状。在临床试验中，一般很难看到MTD（最大耐受剂量）。
5. 剂量和免疫程序：对于疫苗而言，由于需要反复多次、逐步激活的过程才能诱导出免疫和临床应答。因此，在剂量、免疫原性与临床终点之间可能不存在任何线性量效关系，因而可以在早期临床试验中需要对疫苗的剂量和程序进行探索，例如，显著不同的剂量水平却可能诱导出类似强度的免疫应答。
6. PK/生物学活性：因此，传统的 PK（药代动力学） 试验研究价值有限。生物学活性通常包括个体化mRNA肿瘤新抗原疫苗引起的免疫应答反应或者对肿瘤产生的生物学影响，生物学活性终点可能包括针对靶抗原的细胞或体液免疫反应、肿瘤分子生物学或细胞遗传学应答等。通过评估生物活性标志物与临床疗效的相关性，探索标志物的疗效预测或预后价值，为后续临床试验的人群选择、分层因素、安全性风险控制等试验设计提供依据。
综上所述，个体化mRNA肿瘤新抗原疫苗已经在延长晚期实体瘤患者生存期方面展现了不错的实力。随着对新抗原预测研究的持续深入和验证数据库不断积累，其研发脚步正在不断加快，预计未来几年将迎来飞速发展，给广大肿瘤患者带来福音 。
参考资料：
[1] 《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》, 国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）,2022年09月.
[2] A Clinical Development Paradigm For Cancer Vaccines and Related Biologics（J Immunother. volume 30，number 1, January 2007）.
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