有临
2023.12.15
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今天是“世界强化免疫日”，这是1988年第41届世界卫生组织大会为消灭脊髓灰质炎（又称小儿麻痹症）而设立的。50年代末至60年代期间，仅中国每年就有高达1 ~ 4万多人感染脊髓灰质炎，导致终身残疾，甚至因病致死！
在常规免疫的基础上增加免疫接种的频次即为强化免疫。1993年至2000年，中国对脊髓灰质炎采取了强化免疫措施，针对四岁及以下儿童开展了7次14轮的加服含脊髓灰质炎减毒活疫苗的糖丸，并于2000年经世界卫生组织证实，实现了中国无脊髓灰质炎的重大突破。面对如此巨大的成果，我们不禁畅想，如果有疫苗可以预防肿瘤，使得人们不必再忍受癌症带来的病痛，该有多好！
然而，虽然现在很多科学家致力于研发既能预防肿瘤，又可治疗肿瘤的疫苗，但因为癌症的发病原因不同于微生物，如细菌和病毒等外源性感染疾病，给实现肿瘤疫苗带来了极大挑战。
肿瘤的产生是由于人体自身的细胞发生了变异，其原因可能是外源性感染、物理辐射或化学性物质损伤等因素，也可能是因为与年龄相关的免疫系统退化。目前已知约15%的癌症是因病毒感染引起细胞变异导致的，对此类癌症的肿瘤疫苗的设计，可通过预防病毒感染来阻止肿瘤的发生。例如，有些宫颈癌患者由于早期感染了人乳头状瘤病毒（HPV），宫颈癌疫苗就专门针对预防感染HPV来设计。类似地，患有乙型病毒性肝炎（简称乙肝）的人易罹患肝癌，但当注射了预防乙肝的疫苗后，就能阻断乙肝引起的肝癌。但这类针对病毒引起癌症的疫苗，仅可阻止因感染导致的癌症，而对因其他原因产生的癌症却无能为力。例如，乙肝疫苗虽然可以预防因乙肝造成的肝癌，却无法阻止由于酗酒导致肝癌发生。
所以，科学家们需要设计出一种可针对肿瘤细胞变异因子的疫苗，如此，无论因何种原因引发细胞变异时，都能激活免疫系统，刺激免疫反应杀死全身的隐匿性病灶，防止它们大量增殖导致癌症发生。这样的疫苗还能在确诊癌症因何种细胞变异导致后，应用于治疗癌症，并产生免疫系统记忆。当这种细胞变异再次发生，即癌症复发时，免疫系统可及时识别，消灭癌症复发于萌芽状态。因此可以理解，肿瘤疫苗的设计核心是将肿瘤细胞变异的那部分“带入”疫苗中，使得免疫系统在接触过疫苗后，能够识别出带有变异成分的肿瘤细胞，并启动免疫系统的杀伤功能，靶向杀死肿瘤细胞。
说明：①在施用肿瘤疫苗后，②树突细胞（DC）摄取并处理肿瘤抗原，然后通过抗原呈递细胞（APC）将其呈现给主要组织相容性符合体（MHC II或MHC I）。③抗原负载的DC迁移到淋巴结以招募和激活免疫细胞，并促进④记忆B细胞和浆细胞的生成。⑤活化的B细胞通过ADCC促进肿瘤凋亡。激活的T细胞增殖并分化为记忆T细胞和效应T细胞。效应 T细胞到达肿瘤微环境（tumor micro environment, TME），直接杀死肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡。⑥免疫原性死亡肿瘤细胞可以⑦释放肿瘤相关抗原（tumor associated antigens, TAA）和危险信号分子，以在后续循环中不断增加免疫反应的深度和广度。
肿瘤疫苗设计中需要被“带入”疫苗的是肿瘤细胞变异特有的部分，被称作“抗原”。在脊髓灰质炎疫苗（“糖丸”）里的抗原是失去活性的病毒，在疫苗中使用时既不会导致疾病，还能让免疫系统识别导致疾病的“有害物质”并及时对有害物质发起进攻。但肿瘤抗原的选择要比“糖丸”类抗病毒疫苗中的病毒抗原的选择困难得多，因为它是来自“自己”的细胞。
一般获得肿瘤抗原的途径有：肿瘤组织活检、计算机分析、跨肿瘤类型的特征汇总等。所有肿瘤的抗原可归为两大类，肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens, TAAs）和肿瘤特异抗原（tumor-specific antigens, TSAs）。理论上，使用TSAs是肿瘤疫苗设计的最佳方案，因为它仅可能来自肿瘤细胞，正常细胞中不会存在。对于免疫系统来说，它就像病毒的外源性抗原。但遗憾的是，目前为止尚未发现任一TSAs。所以，目前肿瘤疫苗研究中使用的都是TAAs，较之正常细胞，它在肿瘤细胞中表达得更多（overexpression）。或者在细胞的正常发展阶段不会出现（differentiation and lineage-specific），又或者只在生殖系统才会出现（cancer-germline / cancer testis)，因此，以 TAAs 作为肿瘤疫苗的抗原，不仅可引起有效的免疫反应清除癌细胞，成功诱发免疫反应，也会攻击同样带有TAAs 的正常细胞，而引起自免疫的风险。
虽然寻找合适的肿瘤抗原仅是肿瘤疫苗研发的第一个挑战，科学家们还需要使用多种方法将抗原整合在疫苗中，并确保可以运送到肿瘤所在处。目前在试验中的肿瘤疫苗大致有：全细胞疫苗、多肽疫苗、病毒载体疫苗及mRNA疫苗等。第一款真正用于治疗晚期前列腺癌的治疗性癌症疫苗，于2010年获得批准——Provenge / sipuleucel-T（普列威）。不过，目前肿瘤疫苗的临床研究才刚刚起步，自Provenge / sipuleucel-T获批后，近十年来未见新的治疗性肿瘤疫苗取得重大进展。尽管有些已进入II期临床的肿瘤疫苗显示出了良好的应用前景，但自身免疫性不良反应的发生，抗原的递送不足及肿瘤处于免疫抑制性“冷肿瘤”的微环境等不利因素的存在；加之肿瘤疫苗的生产、贮存等苛刻条件，以及肿瘤治疗其他领域取得的成绩等，都会对肿瘤疫苗研发的热情和投入带来冲击。因此可以说，肿瘤疫苗的研发任重而道远！
幸而科学家始终坚持不懈地探索，2023年诺贝尔生理学或医学奖获得者卡塔琳·考里科和德鲁·韦斯曼，在信使核糖核酸（mRNA）研究上的突破性发现，将有助于疫苗开发达到前所未有的速度和高度，对肿瘤疫苗的研究更是开辟了新的路径。可以期待有一天，癌症会像脊髓灰质炎一样，在强化免疫中逐渐被消灭。
参考文献：
1.Hausen，H. zur. Viruses in Human Cancers. Science (1991) doi: 10. 1126/ science. 1659743.
2.Ref. Jian Liu, et al. Cancer vaccines as promising immuno-therapeutics: platforms and current progressJ Hematol Oncol (2022)15:28.
3.Matthew J. Lin , Judit Svensson-Arvelund, Gabrielle S. Lubitz , 等。Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier（2022）Nature Cancer VOL 3：911–926 /www.nature.com/natcancer
4.范昊，葛祥伟，周鑫，等。肺癌疫苗研究进展（2023）中国肺癌杂志VOL 29：692-700/ DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2023.106.19
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