有临
2023.12.11
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11月29日有临医药携手CMAC平台邀请医院研究者、申办方和CRO专家汇聚一堂，针对如何提升新药临床运营效率，从各自视角展开探讨。本次直播由有临医药副总裁林蓓女士主持，特邀浙江省肿瘤医院I期临床病房主任宋正波教授、凯复医药临床运营副总裁王晓梅、征祥医药CMO李依霖及有临医药项目管理总监赵军威，期待能为大家带来启发。
TOPIC 1 I期临床试验病房的建设和发展
宋正波教授
浙江省肿瘤医院I期临床病房主任
“国家队”背书，学术带头人领航
由于国内新药整体研发趋势和业内对早期临床研究的重视程度，及所院融合的中科院医学所转化团队——创新药物研发中心加持，浙江省肿瘤医院I期临床病房成立短短三年，仅2022年单年度已有72项早期临床研究项目，占全院立项项目的30%，立项量处于国内比较领先的肿瘤专科医院地位。作为中心学术带头人，宋主任不断推动学科建设，产出一系列学术成果，其中包括排名位于国内前列的2020中国肺癌学术影响力，位居全国前6的全国胸腺肿瘤领域学者论文学术影响力TOP 100，同时荣登2022年度全球前2%顶尖科学家（肿瘤类）榜单等。
一手托两家：申办方+患者
申办方：改善立项服务流程以达到更快的启动速度，加强区域联动得以招募更多受试者，强化专职医护打造更安全的患者管理，形成患者入组良好生态环境。
宋主任特别提到，立项前会明确沟通入排标准及DLT定义等申办方易出错问题，并植入运营及管理经验，避免后续方案重复修订。原本从立项到项目启动平均时长5～6个月，如今缩短至3个月。为完善临床研究布局，提升入组比例的举措，宋主任表示，中心在每个研究靶点上都会设置2～3个临床研究。不低于两个是为保证患者有项目可选，不必等待；不高于三个，为避免个别靶点因较少见或罕见而无法入组。
患者：最大程度满足患者，对临床研究高质量筛选，为患者选择更好的新药。
宋主任着重指出，对II期、III期临床研究或临床实践做好差异化布局，能吸引更多患者。不做临床1代3代的EGFR-TKI耐药的新药，而做4代。针对PD-1/PD-L1耐药的新药，临床出现PD-1耐药之后，没有特别好的药物致力于解决耐药之后的新药。同时针对一些难治性的小细胞肺癌、胰腺癌，中心也有相关临床研究。
TOPIC 2 国内新药临床试操作实施要点及挑战
王晓梅
凯复医药临床运营副总裁
纵观全球新药研发，中国已逐步占据第二梯队重要地位，但抗肿瘤领域的新药靶点及适应症过于密集，消耗大量临床资源，且临床试验分期不均，大部分项目处于I期阶段，临床试验需求持续增长。
临床运营错综繁复，需捋清所有流程顺序，抓住关键流程及决速步骤，做好规划实施。针对突发问题要从患者获益、投入时间及产出质量等角度进行全方位分析，提出相应解决方案及预案。晓梅总分别从以下四个方面进行详细阐述：
-试验设计：需构建合理、有效的试验设计，制定可行、合理的研究程序（考虑患者的体验感、随访时间、时间窗等）。
-患者招募：临床试验是药物研发的探索，并非真实世界的诊疗过程，需分析并选择合适人群，制定相应措施，才能真正评估药物的安全性和有效性，提高招募效率并保证样本的代表性。
-数据管理：可请数统专家制定合理有效的数据审核流程，使用高质量的数据输入系统，以严格保证数据的准确、完整和真实性。
-监管合规：考虑不同国家地区的相关要求（药品管理及对研究者的相关要求），符合各项法规指导原则，分析其对试验操作的影响。可参考NMPA最新发布的《药物临床试验机构监督检查要点与判定原则》。
谈及对于未来的展望和挑战，晓梅总认为随着个性化医疗的崛起和数字技术的深入融合，临床试验也将更为个性化。改变了患者筛选和治疗策略，改进了患者参与体验，大幅提高数据收集效率。越来越多适应性实验设计被用于临床试验，无缝衔接II期和III期，缩短了整个运营时间表，对方案的计划性也提出更高要求，因此以往的运营计划、管理模式需作相应调整。
未来，临床试验将更趋全球化，跨国合作及多中心研究项目增加，需要理解和适应不同国家的监管要求。更重要的是，患者参与度和患者中心化策略将成为关键，临床试验设计需改善研究程序，获益风险评估过程需更多关注于患者体验，提高患者临床试验的参与度。
Key Points:
-临床试验方案设计至关重要
-临床操作过程要严格遵照方案设计和研究流程
-及时跟踪和预防方案违背/偏离的发生
-及时分析数据偏倚，盲态研究关注中心间的偏倚，开放研究关注不同队列之间的偏倚
TOPIC 3 申办方视角：全面管理快速推进临床试验
李依霖
征祥医药CMO
促进新药临床试验进度，是提高申办方产品竞争力的重要因素。加强申办方资源配置，筛选优秀供应商，是推进临床试验进度和质量的保证。
推进临床试验进度的全方位考虑
1. 临床试验实施的依据－临床试验方案
尽早提前准备：文献查询，寻找差异化开发路径；与临床专家充分沟通并邀请运营团队尽早参与方案制定。
2. 试验前准备过程中的并行步骤
充分讨论试验前的并行步骤，减少前期筹备时间：如条件许可，可考虑伦理前置。至少应提前准备，获取伦理及遗传办会议时间并制定相关计划表、确定汇报人，并在伦理会议前，与汇报人确认汇报内容。
3. 主要研究者对临床试验的领导力
有领导力的主要研究者，能大幅增加研究者团队的凝聚力。选择细分疾病领域专家，具备同类药物临床试验的丰富经验；对项目认可度高，沟通顺畅；定期主持研究者会议/SMC会议，加强所有研究者对试验的关注度。
4. 研究中心的选择及分中心研究者的选择
了解分中心同类竞争项目情况，流程是否顺畅快速，研究者、Sub-I及其他部门（如检验科、中心药房、机构、伦理等）的专业度和项目配合度。
5. 试验开始前的物资、心理准备及培训
提前预估，精准计算试验物资所需时间：抗原筛查试剂盒、中心试验室检测kits的包装设计、生物样本试管的标签设计、需添加稳定剂的试管准备、运输及使用等。勘察中心，观察操作流程及配合度，明确专业且快速对接的定向负责人。
尽早开展进入临床试验心理准备及培训：针对项目后期可能发生问题，对项目组进行多次培训及角色扮演训练，提高对试验流程的紧迫感、熟悉度及效率。与研究者密切沟通、实时同步进展，共同协调中心启动流程，加快启动速度。
6. 选择优秀供应商合作伙伴，促进临床试验的进度及质量
申办方是主体责任方，应充分了解项目及相关数据，合理配置好充沛资源。仔细考察、选择有经验有配合度的供应商，预估合理充足的工时。避免模式化会议，申办方应积极参与讨论并有效沟通，每次会议上对于项目问题讨论出明确的结论和解决办法。
TOPIC4 浅谈临床试验入组提升
赵军威
有临医药项目管理总监
影响入组的因素
提升研究成功率的关键：质量好，速度快，成本可控。其中挑战最大、耗时最久的环节是入组，对其造成影响的因素有如下方面：
-试验药产能：如mRMA单药研究，制备周期超过1.5个月，筛选成功受试者有一定概率会退出试验，影响潜在受试者入组积极性
-试验药安全性：如对试验药品安全性持有怀疑态度，易造成入组缓滞
-试验药疗效：如早期研究安全较好，但疗效相对一般，甚至连SD比例都很小，导致入组较慢
-试验药生产工艺：如药物配置出现悬浮物问题，会引发医院机构和伦理对药物安全性的质疑
-产品策略：如单药疗效一般，重点放在联合研究，可能会造成单药研究推进缓慢
-资源：如管线优先级降低或公司资金紧张
-研究者关注度：未和研究者保持密切沟通，导致研究者关注度相对不高
-方案设计：具备科学性但实操性较差
-受试者人群：如罕见突变的患者
-运营管理等
运营视角浅谈入组提升
一、计划制定：计划承接产品策略也会考虑实际落地，确保在内卷中有较高概率脱颖而出，好计划等于成功的开始
1. 项目
整体和阶段入组计划：节点设置需充分调研，同时紧凑、有一定难度、充分考量风险及预案等
整体SSU计划：按优先层级分批次启动，为入组争取更多战略时间
2. 中心：中心入组计划、SSU计划、筛选入组流程
常规立项、伦理、遗传办、合同流程外的细节要求和时间点，务必要非常精准。另外每家中心筛选入组流程从通用角度是一致的，但一定有细微差别，必须在中心启动前了解清楚，以免影响入组。
3. 招募：招募计划，为达成入组目标的外部招募计划
二、管理与跟进：持续地管理与跟进是确保计划落地、目标达成的关键
目标、计划动态调整：如早期研究传统“3+3”，发生DLT会触发当前剂量组再入3例，或者脱落1例会触发增补1例等，需及时调整入组计划并同步整个团队
绩效考核、激励：通过奖励机制牵引目标达成
入组偏差分析：分析阶段性入组延迟原因，判断可否避免，能否提升后续入组；对于超预期入组情况，可提炼总结成功经验
方法/工具优化：项目启动前的培训，或在实施过程中不断优化提升方法和工具
与中心的沟通：必须密切、及时并同步
内外部会议：针对项目进行特定内容讨论，解决实际问题，必须有目的和产出
入组提升对临床研究提速至关重要，是提高研究成功率非常重要的一环。虽然影响入组的因素众多，但只要做好项目管理，就一定有提升空间。
互动问答：
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Q1: 临床试验过程中需要研究者紧密的配合，如研究者太忙项目推进困难该如何解决？
宋主任：Leading PI的职责就是全程负责整个项目，如果选择“太忙”的Leading PI主导项目，可能部分责任还是在于申办方或SMO。
研究者无暇顾及项目大致有两种原因情况。第一种，大牌研究者可能同时承接100至200个国内项目，导致无法分清项目。此类研究者可能更看重项目数量，而非研究质量。第二种，研究者对研究重视度不够，可能因预期成果或提升名望的效果不理想，所以接受了竞争项目。但对于一个极具创新性的项目，任何一个好的研究者都会视如珍宝，愿意为其倾注大量时间心血。
为解决以上问题，首先要不断与Leading PI沟通，反复提醒研究的重要性，让他引起足够重视。其次，如果去中心化研究无法实现，申办方对大牌研究者仍抱有执念，建议再找位务实且拥有丰富经验的一线研究者担任Co Leading PI，以便及时补位，推进项目。
如果申办方还存有疑虑，可找位靠谱的key sub-I来推动项目，大多数key sub-I的临床经验不一定比大牌Leading PI要低。其实很多大牌研究者需四处奔波，无法长时间守在临床一线。
以浙江省肿瘤医院I期临床病房举例，我作为一线研究者，下面带三位key sub-I。所有项目从方案撰写，伦理审核，项目启动，病人入组，到项目出现SUSAR或SAE时，我们都会及时在24小时内沟通解决。团队还设有伦理秘书，从撰写方案开始，伦理秘书就会负责跟进，共同修改方案，过伦理。同时他统一负责全科所有项目过伦理，做到专人专管。因此能熟悉所有伦理流程，甚至能预测到伦理委员会的意见或建议，大幅提高一次通过率。另外三位key sub-I，每人负责一个重要领域：免疫、靶向、ADC。凭借丰富经验，Leading PI和key sub-I共同推动项目，一定程度上可缓解Leading PI或研究者太忙的困境。
Q2: 临床运营中的项目管理存在哪些难点？
军威总：第一点还是计划，为确保产品最终上市，项目整体计划要符合最终目标而制定，并考虑目标的合理性。第二点是基于整体计划的各阶段计划，不同研究阶段会有不同。比如I期爬坡和II/III期入组计划制定会有一定区别。第三点是执行与管理，临床研究的复合度极高，实操过程一定会遇到各类难点。
李博：从申办方角度看，有两点一直令人苦恼。第一点是信息不对等且无法同步，尤其大型临床试验的项目团队牵涉人员众多，加上人员流动性问题，无法确保信息的及时性和一致性。第二点团队参与人员经验差别过大，导致同样的试验，不同的中心呈现的成果质量不一致，有些数据质量较差，进度也很缓慢，所以我们会选择进行多次培训。持续努力并贯穿每一个项目始终，对错误不听之任之，带着整个项目组一起往前走。
晓梅总：好的开始是成功的一半。计划如果做得不够充分，仅仅是纸上谈兵而不能真正落地，项目管理一定一团糟。必须花大量时间真正将计划落地，根据项目需求在实施过程中不断更新，让计划真正成为项目管理中能领导时间，管理人、财、物的工具。
面对目前的挑战及未来的变化，无论是研究者、申办方还是合作伙伴，都需要建立合作共赢的理念并立于一定的战略高度，不能仅依靠简单的角色分工和职责划分来做好临床试验。应整合汇聚内外资源，朝着共同目标，形成合力。
有临医药也将继续秉持“为新药临床提速度，为万千患者谋新生”的使命，致力于成为肿瘤创新药的首选的合作的供应商伙伴，帮助更多有临床价值的新药早日上市。
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