有临
2024.06.28
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在上一篇文章《早期实体瘤试验疗效评估统计分析方法应用与实现》中，我们详实地介绍了早期实体瘤临床试验中疗效评估的常见统计分析方法及其应用。在肿瘤的临床研究中，除了实体瘤以外，还存在另外一类常见的瘤种 - 血液瘤，区别于实体瘤肉眼可见的肿块或结节，这是一类起源于造血系统的恶性肿瘤，通常包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等（见表1），其诊断主要通过血液检查、淋巴结活检和骨髓活检。实体瘤常采用RECIST评估标准，而血液瘤的疗效评估标准种类繁多，需针对不同的血液瘤类别采取不同的疗效评估标准（见表1）。本文侧重于探讨临床研究中血液瘤区别于实体瘤疗效评估的统计分析应用及实现。
表1 常见血液瘤及疗效评估标准
01.疗效数据采集
对于小分子抑制剂来说，耐药是早晚的问题，用了塞普替尼或普拉替尼进展或耐药的患者怎么办？二代 RET 选择性抑制剂，你们的生存空间来了。由于二代 RET 选择性抑制剂选择性更好，抑制作用更强，对于目前 RET 选择性抑制剂耐药的患者，可能是有效的。比如科伦博泰 A400 公布的数据：以 40~120mg 剂量治 疗的 NSCLC 患者中，9 例先前接受过一代 RET 选择性抑制剂治疗患者中，7 例肿瘤缩小 10%-60%，疗 效评估为 3 例部分缓解，4 例疾病稳定。
1.1 实体瘤
实体瘤主要依赖于影像学检查（如 CT、MRI、PET-CT）来评估肿瘤大小和扩散情况。生物标志物（如肿 瘤特异性抗原）也可以提供重要信息，但影像学评估仍是主要方法。具体数据采集页面设计参见我们的上 一篇文章《早期实体瘤试验疗效评估统计分析方法应用与实现》。
1.2 血液瘤
血液瘤中依据不同瘤种的诊断和疗效判定标准的不同，所需要的疗效评估数据采集和实体瘤的设计有不少 差异。在设计 CRF 页面时，需要考虑对应血液瘤瘤种的特需检查，以下列举了一些血液瘤临床试验中通常 需要涉及的疗效评估页面设计示例供参考。
1.2.1 急性髓细胞白血病（AML）
对于 AML 受试者，通常基于体格检查、血液学检查和骨髓检查的结果，参照相应的评估标准（ELN 2022 标准）进行疗效评估。体格检查及血液学检查和常规实体瘤试验的设计类似，在此不做示例，以下仅对 AML 特有的疗效数据采集示例（见图 1-图 3）。
图1 骨髓采集
图2 骨髓穿刺/活检
图3 AML疗效评估
1.2.2淋巴瘤
对于淋巴瘤受试者，通常基于淋巴结和淋巴外组织的PET/CT检查及骨髓检查的结果，参照国际工作组（IWG）Lugano 2014标准进行疗效评估。以下为淋巴瘤特有的疗效数据采集示例（见图4-图8）。
图4 淋巴瘤影像学检查
图5 淋巴瘤可测量病灶
图6 淋巴瘤不可测量病灶
图7 淋巴瘤新病灶
图8 Lugano 2014淋巴瘤疗效评估
1.2.3多发性骨髓瘤
对于多发性骨髓瘤受试者，通常基于实验室检查（β2微球蛋白、校正血清钙、血清蛋白电泳、24h尿蛋白电泳、血清免疫固定电泳、24h尿固定电泳、免疫球蛋白定量、血清游离轻链定量）、骨髓检查（骨髓活检和免疫组化、骨髓细胞涂片学、流式细胞术、荧光原位杂交）、外周血涂片检查、影像学检查（仅当临床上存在或怀疑存在病灶时才需要，常见有X线检查、CT、MRI或PET-CT）的结果，可参照2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）疗效评价标准进行疗效评估。其中，实验室检查页面的设计和常规实体瘤试验的设计类似，在此不做示例，以下仅对多发性骨髓瘤特有的疗效数据采集示例（见图9-图13）。
图9 骨髓检查
图10 外周血涂片检查
图11 影像学评估（髓外病灶）
图12 影像学评估（骨病灶）
图13 IMWG疗效标准评估
02. 疗效终点指标
最佳疗效评估（Best Overall Response，BOR）
最佳疗效评估（BOR）是肿瘤临床试验中一个重要的数据指标，常见的终点指标，例如客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等的计算都是基于BOR。在实体瘤试验中，BOR的计算需要考虑疗效确认的情况，例如对于CR、PR的二次确认，以及对于SD的评估时间确认，具体的计算方法可参见《早期实体瘤试验疗效评估统计分析方法应用与实现》。在血液瘤试验中，BOR的衍生规则与实体瘤试验基本相同，而每个项目的衍生细则，例如是否需要对疗效结果进行确认等，建议与医学进行沟通讨论。
客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）
血液瘤的ORR计算基于BOR，对于不同血液瘤种的ORR所涵盖的疗效结果与实体瘤略有不同（见表2）。
表2 疗效终点指标各瘤种衍生规则
注释：CR、sCR = 完全缓解，Cri = CR伴不完全血液学缓解，CRh = CR伴部分血液学缓解，PR = 部分缓解，VGPR = 非常好的部分缓解，SD = 疾病稳定，MLFS = 形态学无白血病状态
临床获益率（Clinical Benefit Rate, CBR）
对于多发性骨髓瘤，临床获益率也是一项常用的临床指标。临床获益率定义为BOR为完全缓解（sCR）、CR、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）的患者的比例。
时间-事件指标
血液瘤试验中时间-事件各终点指标的定义和实体瘤类似，但是在删失日期的选择上需要根据血液瘤的疗效评估特殊性进行调整。例如多发性骨髓瘤，影像学检查只在特定情况下才会考虑，在这种情况下，删失事件的填补日期需要采用疗效评估涉及的实验室检查的末次日期作为“末次肿瘤疗效评估日期”，而不是影像学检查日期。以下是时间-事件各终点指标的删失规则示例（见表3）。
表3 时间-事件指标删失规则
03. 统计分析
血液瘤试验中常见的疗效统计分析集中在客观缓解率、疾病控制率、临床获益率的值及其95%可信区间（CI）的计算，以及时间-事件指标（PFS、DoR、TTP）的汇总分析（采用Kaplan-Meier法估算中位值及其95% CI，以及感兴趣时间点上的分析事件发生率），其呈现格式和实体瘤大体类似，具体可参见《早期实体瘤试验疗效评估统计分析方法应用与实现》。
徐臻圆 撰写 章飞燕、张子豹审核
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