有临
2024.09.20
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今年五月，来自哈佛大学、伦敦大学和谷歌团队的科学家们在《Science》上共同发表了一篇名为《以纳米级分辨率重建人类大脑皮层》的文章引发热议。研究团队通过高通量连续切片电子显微镜，对从手术中获得的1立方毫米的人类颞叶皮层样本进行成像，生成了一个千兆级的数据集。随后使用新的工具和计算方法对其进行了解析，将人脑功能的物理基础，包括神经胶质细胞、血管系统和髓磷脂等以图像的方式呈现（见图一），成功构建了迄今为止最大的、具有突触分辨率的人脑三维结构。研究者发现，在这约半粒米大小的脑组织里包含了约57000个细胞、约2米多的血管、约1.5亿个突触以及一些新的神经元类别和突触连接。他们的研究成果使人们可以更直观地了解到微观世界中的脑组织，以无数神经细胞通过更多突触组成的复杂网络，其间神经胶质细胞、血管等其他构成大脑组织的元素有序穿插、分布。不难想象，这些结构哪怕遭受到任何轻微破坏，都将导致大脑功能难以预料的紊乱。
而一种神经退行性疾病——阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）便是其中之一。
不管是从AD病人生前的脑部影像图片，还是死后的大脑解剖，都可以发现其脑组织有严重萎缩现象。尤其在皮质区和海马体部位会出现显著萎缩，脑部充满脑脊液液体的空间则会变得较大。这些都是患者大脑中的神经元死亡和退化的标志，症状通常表现为记忆力减退、认知能力下降和日常生活自理能力丧失，是老年人常见的一种神经退行性疾病之一，因此AD病又被俗称为老年痴呆。因常染色体显性遗传导致疾病的发生只占患病率的很小一部分（不到1%），绝大多数AD患者都是散发性的，引发的病因包括：受多种基因（如E型载脂蛋白质基因，APOE）、生活习惯、疾病或功能障碍、环境因素和其他尚未明了的复杂因素的影响。电影《困在时间里的父亲》（The Father）以患有阿尔兹海默症父亲的视角，讲述了患病过程中的痛苦变化以及带给家人的困境，让那些即使没有类似经历的人也能真切地感受到AD疾病所带来的混乱和迷茫感。而对于如今已步入老龄化的人口大国——中国来说，未来可能会有数以亿计的AD病人和他们背后的家人，以及巨大的社会负担。有预测表明，在2020-2050年期间，阿尔茨海默病和其他痴呆症将给全球经济带来145,130亿美元的惊人成本（95%UI 12106–17778），相当于2020年的全球卫生总支出。
据《中国阿尔茨海默病报告2024》报道：“2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数达16990827（将近1700万）例”。1990至2021年，我国AD及其他痴呆的粗发病率由59.8/10万增长到204.8/10万，增长242.5%。随着年龄增长，AD及相关痴呆、轻度认知障碍（MCI）和主观认知下降（SCD）的患病率都呈上升趋势。荟萃分析结果显示，我国老年人群中MCI患病率按年龄区间排列情况：60~69 岁为15.1%、70~79岁为24.4%、80岁及以上为37.1%；这三个年龄段的SCD 患病率分别为 38.0%、45.2%和 60.3%。
面对如此负担沉重的疾病，照护只是无奈应对的一方面，人们更希望能够通过预防、尽早发现和及时有效治疗遏制疾病的发展。目前对已确诊AD病人的主要治疗方式为针对疾病症状进行药物调整，如胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐Donepezil等）和谷氨酸受体拮抗剂（美金刚Memantine等）。即通过改善大脑中的神经递质平衡，缓解患者因疾病出现的系列认知和精神症状。但此举并不能减缓或阻止疾病的进展，更谈不上治愈AD。且此类药物治疗效果因人而异，有时仅有短暂的效果。
若想从根本上延缓或阻止AD进展，只能寄希望于针对疾病的生物标志物的疾病修饰性药物治疗（Disease-Modifying Therapy，DMT），其原理基于AD最典型的三大病理特征：神经元纤维缠结、淀粉样蛋白斑和神经元丢失。根据分子病理学的研究，认为脑中的淀粉样蛋白斑源于淀粉样蛋白寡聚体（Aβ）和过度磷酸化的τ蛋白（Tau）分别于细胞外沉积和细胞内聚集，导致神经元突触功能障碍。因此，针对这两个生物标志物的抗体药物陆续进入临床试验。如近期被批准使用的仑卡奈单抗（Lecanemab，商品名Leqembi乐意保®），因能减少大脑中Aβ积累，于2023年1月获得FDA的加速批准，并在半年后的FDA专家咨询委员会得到全票支持和完全批准。在2024年7月30日举行的阿尔茨海默病协会国际大会
（AAIC）上，仑卡奈单抗三年的研究数据显示了18个月初始治疗的患者，继续接受9个月至59个月持续用药后在延缓疾病进展方面的获益。但研究也发现，一旦停止用药，患者认知能力下降的速度就会重新恢复到服用安慰剂患者的水平。停止治疗会使Aβ重新增加。另有研究表明在清除Aβ的治疗过程中，可能会引发小胶质细胞的过度反应，导致神经炎症。这种炎症反应在短期内有助于清除斑块，但从长期来看可能会损害大脑健康。还有研究证据显示Aβ的存在并不是AD发病的必然原因，更有文章发表于著名学术期刊《Science》指控“淀粉样蛋白”假说奠基性论文涉嫌造假。最近又有神经生物学者发文认为一定水平的tau蛋白具备神经保护作用，是阻止AD发生的关键成分。毫无疑问，一系列学术上的争议，加上仑卡奈单抗的不良反应，给DMT药物的研发投下了阴影。欧洲药品管理局（EMA）拒绝仑卡奈单抗在欧盟地区上市，理由是：“The observed effect of Leqembi on delay cognitive decline does not counterbalance the risk of serious adverse events associated with the medicine.”（观察到的延缓认知下降效应不能平衡药物严重副作用带来的风险）早些时候，他们也因安全性原因拒绝批准有着类似作用路径的阿杜那单抗（aducanumab，Aduhelm®）。
可以说，自1906年德国神经病理学家阿尔茨海默首次报道认知障碍患者的大脑中有特殊的斑块（plaques）和缠结（tangles）至今，因这种被描述为“精神无错乱老化现象”的发病机制和治疗靶点皆未达成共识，被认为属于“病因不清，难以逆转”的世界级难题。针对AD的治疗性新药研发屡屡遭挫，有着业界公认99.6%的最高失败率，被称作药物研发的“死亡谷”。尽管研发治疗路上阻碍重重，却依然有大量的科学家们前赴后继，执着地从事着这方面的研究。新型治疗策略从影响细胞信号传导的化学物质，到经颅磁刺激的物理治疗；从靶向Aβ到靶向Tau蛋白的探索；从抗体药物到反义寡核苷酸（ASO）药物的尝试……只要关注这个领域的研究，每天都可以看到新的发现和新的出发点。同时，在真正有效又安全的药物或治疗方法出现之前，人们也在尝试通过非药物干预疗法来抵御AD的进程。如：认知行为疗法（团体游戏、健脑手指操以及课程回顾与感受分享等）、回忆疗法（自由回忆光荣事迹、数字拍手练习、记忆力训练等）以及音乐疗法（听歌识曲、记歌词、唱歌及冥想练习)等。
我们期待终有一天能跨越这片“研发死亡谷”，让“患者在有生之年，发展成为重症、完全失去自主性的概率会变低”成为现实。
注：本文仅代表作者个人观点，欢迎交流探讨。若有不当之处，恳请斧正。
参考文献：
[1] Shapson-Coe et al. Science 384, eadk4858 (2024). DOI: 10.1126/science.eadk4858
[2] 《中国阿尔茨海默病报告2024》2024年7月
[3] 《中国阿尔茨海默病蓝皮书》2024年5月
[4] 陈晓春. 阿尔兹海默病源性轻度认知障碍诊疗 中国专家共识2024. 中华神经科杂志（2024).57(7): 715
[5] Charles Piller. Science 358 (2022) VOL 377 :ISSUE 6604
[6] BMJ 2021;375:n3127 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n3127
[7] Simiao Chen, Zhong Cao et al. The Lancet Global Health (2024) Volume 12( 9): e1534-e1543
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