有临
2020.07.31
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自1962 年Kefauver － Harris 修正案以来，新药的研究开发都遵循一个经典的模式即：药物上市前必须进行三期的临床试验。
I期确定药物的安全性、耐受性和根据毒性结果确定的最大耐受剂量( MTD) ；
Ⅱ期初步评价MTD下，药物的治疗作用和安全性；
Ⅲ期，在大型的随机对照试验（RCT）中进一步确证新药相对于现有方法的疗效和安全性。
然而，这种传统模式强调的是研究的阶段性，需在研究过程中设置里程碑事件和节点，通过留出一段“空白时间”协调信息收集，对结果进行充分的分析和讨论，以决策是否启动后续试验。
因而，完成整个新药上市过程通常包含了少则十余个、多则三四十个单独的临床试验，这导致了试验进度的极大延缓。一项新药上市研究分析资料表明，在过去二十多年间，新药开发平均需要9年多的时间，而且新药临床试验的成功率也非常低。以肿瘤新药研发为例，其占进入临床开发阶段新药项目的近25％。然而，进入Ⅰ期临床试验的肿瘤药物只有7％最终能够获得批准上市，而进入Ⅲ期肿瘤试验的也只有34％能够在主要终点取得统计学意义。更有生物医药公司报告称每一个全新药物的研发约需二十多亿美元的投入。
因此，如何能尽快满足患者对于创新药物治疗的需求，如何降低新药研发中资金的投入，如何能够加快新药的开发和批准过程，造福广大患者，成为药物研发人员和药品审批监管层高度重视的问题。
从新药审批上市的监管角度，在今年一月发布，7月1日正式开始实施的《药品注册管理办法》中，增加了“药品加快上市注册程序”章节，支持以临床价值为导向的药物创新。启用突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序，设立审评四个加快通道。对于各个项下符合条件的药物按规定给予药品审评中心交流指导，上市后提交补充申请和缩短审评时限等不同的政策支持，铺设了加快上市注册的监管通道。
从新药研究临床试验的技术角度，今年五月，药品审评中心又起草发布了《药物临床试验适应性设计指导原则（征求意见稿）》。
该指导原则强调：“适应性设计因为在试验期间可以根据试验期间累积的数据对方案进行修改，以修正初始设计的偏差，从而显著增加了试验的成功率。适应性设计还可以提高试验的效率，如减少试验所需要的样本量、缩短不同研究阶段之间的时间间隔、选择更合适的终点、选择更合适的目标人群、利用相同数量的受试者获得更多的数据等。此外，复杂的适应性设计还可以在一个试验中同时处理多个试验目标、多种试验药物和多种疾病。”原则的发布，为缩短药物临床试验周期，在技术上提供了加快临床试验的工具。
那么，适应性设计是如何做到增加试验成功率，提高试验效率，缩短研究时间等目标的呢？其核心是充分利用临床试验过程中积累的数据进行设计修改，通过临床试验的数据被连续地分析，阶段性结果被用来塑造后续设计参数，如剂量、疾病的适应症或种群，成为下一个顺序步骤的决策依据。其设计中有两个关键的环节—无缝衔接、扩展队列。
事实上，无缝试验设计是一种联合研究，它不进行传统的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验，而是通过研究过程中动态分析的结果，对试验进行方案调整和队列扩展，将传统分期试验整合成单一试验方案下的多个阶段，如同将I期划分为Ia、Ib阶段一样，将传统的Ⅰ期和Ⅱ期，或Ⅱ期和Ⅲ期衔接起来，分为剂量探索阶段、安全有效性拓展阶段、有效性确证阶段等。
每个阶段都有明确的试验目标，且在不同阶段之间不停止招募，不断扩大适用的人群。通过拓展性研究，纳入更多人群将队列扩大，防止偶然性产生的偏倚以增加结果的可靠性。同时，适时终止、安全性差的治疗队列，减少不必要的受试者损害和研究费用支出。在研究过程中，探索阶段结束时进行期中分析，选择疗效好、安全性佳的治疗队列，连同对照组一起进入确证阶段继续研究，确证阶段结束时合并两阶段的信息进行统计分析。
当某一个队列率先获得足够的临床证明资料后，即可整理出符合新药审批的数据资料，进行新药注册申报。但研究并不需要终止，还可以在其他的队列中继续开展，其进一步的研究资料可以进行扩大适应症的申报。获得新药批准的适应症部分还可以继续申请由后线向一线，一线向维持使用的III期临床试验，继续扩大应用范围和适应症，满足更多的同类患者的治疗需要。
以抗肿瘤生物药一类新药的研究设计为例，设若进行适应性临床试验设计，可将传统的Ia期单次给药剂量递增研究与Ib期的多次给药的药代动力学和药效动力学研究，到安全剂量下进入队列拓展研究，直至完成传统的II期明确目标适应症的有效性和联合治疗方案的探索性研究。由于生物类药物的活性与剂量的关系没有化药密切，通常可以根据临床前研究资料，选择起始剂量前的一两个较小剂量进行安全性快速滴定，每个剂量纳入一名受试者，测试新药的安全性。
一旦确认安全，即可从起始剂量开始进入剂量递增研究阶段，采用3+3策略，选择合适的递增剂量。当下一个剂量的单次给药确定安全耐受后，前一个剂量即可进入多次给药试验。在稳健的药代动力学数据上，设定给药频次和周期。
根据药物靶点的特性可选择多个适应症进行药效学探索队列研究，每个队列可预设20多人的受试者。该阶段通常为单臂开放性试验，因此生物标志物检测和肿瘤影像学评价成为期中分析的重要指标，是药物的有效性和安全性综合考量的数据支撑，决定了是开展进一步队列扩展研究，还是关闭无效或不安全的研究队列。与此同时，剂量递增试验和安全性剂量探索，与最佳推荐剂量的研究等可以同步进行。甚至在进一步安全剂量指引下，开展更上一个剂量的药效学探索队列研究。
相对于传统的临床试验设计需要对用量、随机化和样本量提前制定，通常整个试验过程没有改变，关键研究问题的答案只能在试验结束时获得。适应性试验灵活的方法，使得临床试验过程变成了“学习”的过程，用期间不断获得的知识指引后续研究的方向。
因此，试验过程中药效的早期信息非常重要。随着近年来生物技术和精准医疗的极大进步，使得及早了解受试者是否获得了客观获益成为可能。有用的指标可包括血清标志物、影像数据，或生物标志物等。而反映整个试验的科学性和试验质量的主要终点指标的设立更是重中之重。
适应性无缝设计为试验带来了一定程度的灵活性，缩短了药品上市所需时间，但同时增加了研究的复杂性。为保持临床试验的连续性，增加了期中分析的紧迫性。如果试验中需要期中决策确定的问题较多，试验将变得十分复杂，这可能给研究带来额外成本，有时甚至大于原设计设想可节约的成本。
简而言之，适应性试验设计在实施之前应特别注意妥善计划，并对其带来的收益与风险进行充分的分析和利弊权衡。及时开展风险评估，且减少风险的控制措施贯穿在试验方案的设计和实施、监查计划等诸多方面。
总之，适应性试验实际上是一种政策法规与科学评价方法相结合的产物，其设计、制定和实施的过程对国家政策法规有较大的依赖性，不同的药物、不同的国家药品审评机制都具有不同的特点和要求，这也是申办者需要深入探索和研究的方向。
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