有临
2020.09.11
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传统上，制药行业使用现场监控评估各中心的工作效能并解决其存在的问题。这种方法由定期访问各中心的临床研究监查员执行，以确保临床试验的过程顺利。该方法严重依赖大量的源数据验证（SDV）和源数据审核（SDR），以提供一定程度的广义质量控制，以确保受试者安全和数据的可靠。
每个临床试验都有庞大的数据量需要采集，无论最终因错误需要修改的数据比例是多少，都会是个无比浩大的工程。而当期望获得的数据质量无限趋近完美时，却可能不会得到与投入的人力、物力和财力相匹配的收益。那么在提高数据质量及管理效率的同时，如何评估其中可能需要承担的风险？基于风险的监查（Risk-Based Monitoring, 简称RBM）应运而生。而这一理念也在新版GCP中被正式提到了法规的高度。
新版GCP第四十九条提出：
申办者应当建立系统的、有优先顺序的、基于风险评估的方法，对临床试验实施监查。
申办者制定监查计划。监查计划应当特别强调保护受试者的权益，保证数据的真实性，保证应对临床试验中的各类风险。
现场监查和中心化监查应当基于临床试验的风险结合进行。
与传统监查相比，RBM 的理念显得更加先进，主要表现在具有前瞻性、目标性和灵活性。RBM可以基于电子化采集的小样本数据，分析错误的发生趋势，有针对性地对方案的不足进行及时修改、对研究者进行培训或再培训，形成对试验过程的系统化管理，有效预防和降低错误发生的风险。与传统的现场监查普遍按照每4～8周为周期的定期监查不同，RBM可以根据研究的风险评估结果，综合其他多种因素，定时或随时进行中心化监查或场外监查，根据各中心的风险点和风险等级，在需要的时候及时跟进现场监查，更易于保证研究的整体质量。
（图1-基于风险监查中的现场监查、场外监查和中心监查的重点内容）
因此，RBM中的风险评估尤为重要，主要风险、次要风险的分层，直接影响到监查工作从内容到时间的分配，反映出监查工作的重点。风险的分类应根据研究的性质，确定在方案实施、数据完整性和研究药物有效性方面至关重要的风险因素，将风险点分为高、中或低不同层级。例如，假设招募时间为某研究的关键风险因素，那么，对于一种难以招募受试者的研究来说，患者招募率即为高风险点。而对于相对容易招募受试者的研究来说，患者招募率的风险程度就可能有所下降，监查时便不需要密切关注受试者的招募进度。数据质量的监查也是同理。因此，良好的RBM计划需要描述研究中的所有关键风险点，并将之按程度进行分类。虽然每个临床试验项目风险点各有不同，侧重点也不同，但还是具有共性化的风险点值得关注。以下举例说明。
高风险点：
1.中心方案实施风险/关键风险指标：受试者招募/随机化比例；方案偏离/受试者不依从；CRF不完整的比率（过高）；受试者终止/退出比率（过高）；受试者随访超窗；
2.数据质量风险：关键数据不完全（如患者信息不全、主要疗效数据、安全性数据）；关键疗效重点指标数据（数据离群、前后数据不合理）；中心关键变量的相关性（如空腹血糖值和血红蛋白值）；中心AE/SAE漏报或重复上报；
3.受试者病历：AE/SAE列表；关键疗效数据值列表。
中等程度风险点：
1.中心方案实施风险/关键风险指标：受试者筛查失败率；数据澄清表（DCF）生成率和未处理的问题；
2.数据质量风险：数据报告情况（数字偏好、数据取舍等）；与病史和伴随用药有关的数据。
低风险点:
1.中心方案实施风险/关键风险指标：电子数据变更记录……
2.数据质量风险：数据缺失（如受试者住址）
总之，现场监查的平衡有赖于临床研究监查员（CRA）。CRA 仅凭既往经验，查看现场，检查数据质量，视角狭窄，不具有交叉试验甚或试验全局视角。RBM可以在一定程度上减少临床试验中的中心访视，改善监查活动为更有效的方式。数字时代的技术进步，赋予了医药企业临床试验中做出分析、推断、寻找风险的能力。完善的RBM计划将有助于进行无缝的研究管理，确保获得高质量的研究数据，更好地保障受试者的安全，同时可以提高新药研究申办者的成本效益。
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