有临
2021.02.25
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贝叶斯是18世纪英国的牧师与数学家。他关于概率的理论与方法的论文《机会学说中一个问题》在他1761年去世后第2年发表。
其经典公式是：
文字描述为在B条件下A事件发生的概率是由先验预估A事件发生的概率经过可能性函数调整后（修正）得到的概率。其中修正函数是在B事件总体概率空间中有A事件共生的那部分所占的比例。贝叶斯理论包含3部分：1）先验概率；2）新的信息；3）新信息对先验概率的影响程度。应用贝叶斯方法的认知过程，是由较粗的设想，开放地综合新信息，从而更新先前认知的过程。临床试验对药性的认知过程，与贝叶斯方法非常相似，经当代数学家统计学家们用数学语言阐述更为丰富精确。贝叶斯理论的思考方法也与电脑可执行的迭代收敛算法相通，从而在AI，精准医疗，临床试验设计领域产生深刻影响。当代面向机器学习版的贝叶斯数学表达式请见附录。本文为有临医药公众号所写，行文力求明白易懂。
先举个日常生活中的例子：若问甲，乙两人在上海江场路不期而遇的概率，那相遇的概率应很小，比如设作0.001（P（A））。但新的信息出现：甲，乙都在江场路市北一中心办公楼上班（P(B|A)）。这下相遇的概率就大了，比如0.7。如果再有更细的信息，比如甲，乙都开车,或甲，乙都坐地铁，进一步修正后相遇概率提高到0.9；但甲开车，乙坐地铁，相遇概率降低到0.5。
那么这跟临床试验有哪些类似呢？
早期临床试验，有许多探索性的问题，比如剂量探索要解决最大耐受剂量，向二期推荐剂量问题。
还有，由Biomark标识出的多个亚组，或者设计单药和联合用药形成多个亚组，究竟哪几个亚组对药物反应好，这些亚组是一组一组分别分析，还是其中几个亚组合并起来分析？或者全部合起来分析？先验概率对拓展与否的决策是怎样规定的？新的药物靶点发现与引入临床试验后对试验药物成功率的影响如何？这些问题可以用贝叶斯理论来解决。
对于拓展，各个亚组可以用较小的样本量进行试验，如果反应率达到某个阈值，就入组更多的受试者，否则就停止入组。这样可以为申办方以较小的试验成本快速找到有苗头的亚组，关闭成功率小的亚组。
对于靶点引入对新药研发成功率的影响，会更易理解。化合物转化为药物的成功率很低，常识是千分之一甚至一万分之一的（先验概率）。但如果有研究展示某化合物对靶点蛋白有显著改变作用，而这种蛋白的改变有抑制癌症作用，动物试验结果也在影响力很大的期刊发表了（比如Nature上发表的有关SOUT1蛋白组与肝癌论文,见参考文献6）。那以此条信息为依据重估在研药品管线（PIPELINE）的投资重点，其行为结果作为后验概率使研发成功率提高到十分之一。这个的过程也隐含了贝叶斯方法。
对于多个亚组，如果其概率分布函数相似（Homogenicity），可以合并分析，就好比上面例子中交通方法一样的人相遇概率更大；合并分析增大样本量，得出的结论其统计效能（POWER）更高。但如果其概率分布不一样（Hetorogenicity），就要分开分析，因为它们有根本的区别，合在一起的话会增大偏倚（Bias）与错误。这里亚组间合并分析，增大样本，组间信息共用（有的文献用“借用”）等，充分利用并挖掘各组数据提供的信息，为临床试验设计提供更经济有效的方法。
贝叶斯方法，联用Propensity Score方法，为用外部数据/历史数据作对照组的试验提供理论依据。对罕见病，肿瘤等不宜采用随机双盲的试验另辟道路。
除了设计，贝叶斯方法在数据分析方面也有多种应用工具。比如Markov Chain Monte Carlo(MCMC)和线性混合模型。在SAS 应用软件的PROC 中都有选项供输入先验概率（PRIOR Statement）。
感兴趣的读者可以进一步阅读所列参考文献。
参考文献：
1.BLAST: Bayes latent subgroup design for basket trials accounting for patient heterogeneity
Yiyi Chu, Ying Yuan, Applied Statistics（2018）：Journal of the Royal Statistical Society
2.A Bayesian basket trial design using a calibrated Bayesian hierarchical model. Clinical Trial,15(2) 149-158
3.上海统计协会2020年12月会议PPT: Application of BHM in basket design. Meiruo Liu; Bayesian hierarchical model in application of external controls in early phase trials. Wenxin Liu
4.SCUBA ：Subgroup Cluster Umbrella Bayesian Analysis Ji Yuan et al at Laiya Consulting
5.Genetic Analysis of Complex Traits Using SAS Edited by Arnold M. Saxton Support.SAS.com/pubs
6.Pattern Recognition and Machine Learning: Christopher M Bishop PPT and Book
7.Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma
Ying Jiang，Fuchu He， et al
Nature 2019 Mar;567(7747):257-261. doi: 10.1038/s41586-019-0987-8.Epub 2019 Feb 27.
附录1
当代学习模型版贝叶斯公式。源自Stanford机器学习笔记https://www.cnblogs.com/llhthinker/p/5351201.htm
在实际应用中我们常常是近似θ的后验概率。一种常用的近似方式就是一个点的估计来代替(2)式。The MAP(maximum a posteriori)估计如下：
我们发现(3)式相较于极大似然估计，只是后面乘了θ的先验概率。
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