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枳实饮｜概览：癌症的免疫疗法

有临
2021.03.26
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癌症是目前最难攻克的顽疾之一，传统的治疗方法一般是治标性的，包括病灶切除、化学疗法、放射疗法等。这些方法不仅治疗效果有限，难以根除疾病，而且由于治疗目标的选择性较差，因此副作用极大，对患者的健康带来较大的损害。随着现代医学科学的进步，癌症治疗向着精准、靶向治疗发展，其中癌症的免疫治疗是重要的方法之一。


现代医学科学发现，机体的免疫系统是治愈癌症，或控制癌症迁延、转移的关键因素。目前，针对癌症的免疫治疗方法可分为四大类：主动免疫疗法、被动免疫疗法、免疫增强疗法和过继免疫疗法。癌症的免疫治疗还可指上述几类免疫疗法结合的治疗，或是免疫疗法与其他癌症传统疗法相结合的治疗方法。


目前癌症免疫疗法使用最广泛的是被动免疫疗法。正如前述（☞见枳实饮十二期｜那些单抗药是怎样杀死癌细胞的），被动免疫疗法是将癌症中发生变异的蛋白设置成抗原（相当于将癌细胞勾画出来），利用抗体结合抗原的特性，通过生物工程技术研制的特异性抗体去发现癌变的细胞，并拉动免疫攻击细胞去杀灭癌细胞（缩写为：ADCC），甚至调动免疫系统中强大的补体系统开启对癌细胞的全面绞杀（缩写为：CDC）。在此基础上，近年来科学家又研制出了新型抗体偶联药物ADC（antibody-drug conjugate），这类药物的设计是将单克隆抗体和具有强细胞毒性的化合物结合而成的，这相当于将传统的化疗药装上带有导航作用的抗体，成为具有靶向细胞毒作用的强效抗癌药物。被动免疫疗法像是对癌症发出定向炮弹的攻击，是先有癌症后开展的治疗。而主动免疫则是先铸成防御系统，将变异的癌细胞扼杀在萌芽状态。


主动免疫治疗癌症的方法就是癌症疫苗。通过生物工程技术设计制造出一段基因，转染进人体细胞后，这段基因可以模仿癌细胞变异后产生的肽链或蛋白质，让免疫系统标识出这是个有害物质。当真正有细胞发生癌变产生出与之相同的蛋白时，免疫系统产生免疫反应即可扼杀刚出现变异的癌细胞，避免癌细胞大量复制导致癌症。将这样一段基因转染进人体细胞的载体很多，但作为疫苗就需要求它既不能像大多数病毒或细菌那样有很大的感染风险，又需要它是一个相对人体是安全的、不会引起严重反应或导致自身免疫紊乱、并且易于商业开发和生产的物质。到目前为止，研发出的癌症疫苗产品都不够成熟、稳定，其有效性随着时间的推移而很快减弱，因此，需要经常加强免疫接种。相对比较成熟的癌症疫苗模仿的癌细胞变异蛋白有：前列腺癌的前列腺酸性磷酸酶蛋白、人表皮生长因子受体-2（HER-2）等，这些疫苗对带有相应变异的癌症具有预防作用。


癌症治疗中的主动免疫和被动免疫治疗方法都是通过外源性的物质开启人体免疫系统的杀灭程序，而免疫增强疗法则是通过调整机体内的免疫力强度的开关来治疗癌症。免疫增强法中，典型的成功案例就是PD-1和PD-L1抑制剂的研发。PD-1是一种蛋白质，存在于免疫系统各种细胞的表面，是负责控制免疫系统强度的要素之一，它活跃（出现）的时候可以关闭免疫系统，避免免疫系统攻击正常的自体细胞。PD-L1是PD-1的配体，若把PD-1比喻成锁的话，PD-L1就是能开这把锁的钥匙。钥匙和锁结合可以打开锁，免疫细胞的攻击就会中止。有些肿瘤细胞可以分泌PD-1和/或PD-L1，利用免疫系统的这种调节机制来部分抵抗或逃避免疫系统对它们的杀灭。能够阻断PD-1或PD-L1的物质，就可以阻止PD-1关闭免疫系统，从而允许免疫系统识别并杀死癌细胞，因此达到帮助免疫系统停止或逆转肿瘤生长的目的。PD-1和PD-L1抑制剂就相当于增强了免疫系统的杀灭能力，其副作用也主要是源于过强的免疫活力而导致误伤正常的组织细胞，产生各种炎症（自身免疫性疾病）。


与免疫增强疗法相似，过继免疫疗法也是通过调整机体内的免疫力强度而起到免疫治疗作用。它是通过在体外改造自体的免疫细胞，将“超能力”过继给普通的免疫细胞。过继免疫疗法的做法是：先将患者的血液中一部分免疫细胞采集出来，无论是T细胞还是树突状细胞，在实验室里对这些细胞进行修饰，修饰通常是利用基因工程技术，把这个免疫细胞整合进一个能识别肿瘤细胞、并能激活杀灭功能的嵌合抗体基因，再扩增（繁殖）改造过的免疫细胞，然后再把改造后的免疫细胞重新输注回患者体内，让这些“武装过”的、带有特殊能力的免疫细胞，找到并精准消灭体内的癌细胞。这种免疫疗法的典型代表是CAR-T疗法，术语全称为：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）。由于这种方法同时使用了体细胞，并对细胞进行了基因改造，又被划分为细胞治疗方法和基因治疗方法。CAR-T疗法通常具有很强的杀灭癌细胞的作用，短时间内可以杀死很多的癌细胞，然而由于大量细胞的死亡容易引起细胞因子释放，而导致严重的不良反应，加之可能的个体差异、工艺设计等因素导致的基因脱靶效应以及其他不良反应，过继免疫疗法被认为是高风险高获益并存的治疗方法。


虽然免疫疗法在癌症的治疗中发挥着越来越重要的作用，取得了较好的效果。但由于癌症致病因素的多样性、发病机制的复杂性、个体先天的差异性，以及治疗过程中抗药抗体（ADA）的出现，导致针对癌症的免疫治疗的效果常常因人而异。往往在治疗癌症过程中，需要多种药物联合使用才会有所成效。然而，联合用药中，各种药物之间可能的效应抵消和副作用叠加作用，往往也会损耗患者的健康。因此，探索和研究癌症的多种靶点、更精准治疗的方法成为医学科学不懈的努力目标。


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