有临
2022.01.14
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本文介绍了在以影像相关研究终点作为主要终点支持药物获批的临床试验中申办方应考虑和评估的一些问题。申办方应与指定的FDA审查部门保持联系，讨论试验中主要终点影像信息的临床意义。
A：成像方式的选择
如果III期临床试验选择影像学终点作为主要终点，那么成像方式的选择（例如，超声心动图与CT）是特别重要的考虑因素之一。成像方式的升级和故障有时是不可预测的。临床研究中心也可能在采用某个影像模态或该影像模态特定的成像药物的过程中遇到无法预测的问题，例如某些造影剂的互换可能不会影响传统的诊断成像，但可能会影响临床试验特异性的定量测量。
B.中心影像评估对于基于影像学的主要终点是否重要？
在临床试验中，影像往往在临床研究中心或在接收来自临床研究中心影像的集中设施中进行评估。有时，两者可能同时存在。影像判读者有时被称为阅片人，我们在本指南中使用该术语。
集中式影像评估过程的有效性取决于试验中成像偏差的作用、可变性和敏感性，以及特定模式的影像质量考虑因素和整体试验设计特征。中心影像评估并不总重要的，即使对于使用一部分定量成像作为主要终点的的III期临床试验，如果定量成像在临床医学中广泛运用和报导，几乎不会存在影像获取或评估的差异；并且影像评估中的潜在偏差可受试验设计特征的控制。然而，这些特征可能不适用于某些临床试验——例如那些可能产生偏倚的开放性试验（不能保持盲态即开放性试验），那些使用易受影像质量问题影响的成像方式的试验，以及那些使用特殊成像措施的试验。
在开放性的临床试验中，临床信息的获取可能会影响基于研究中心的影像评估，因为临床特征与结果的预期关系是已知的。因此，基于研究中心的影像评估可能会引起对潜在偏差的关注。完全盲化的中心影像评估过程可以极大地提高影像评估的可信度，并更好地确保影像评估的一致性。一些成像模式也可能容易受到特定研究中心的影像质量问题的影响，而中心影像评估过程可以有助于最小化这些问题。例如，国家肺部筛查试验对胸部计算机断层扫描的经验表明，集中式影像质量监测对于减少成像缺陷十分重要（Gierada，Garg等，2009）。因此，可以使用影像评估来帮助控制影像质量，以及提供基于影像的真实终点测量。
一些影像评估方法，例如关节炎疾病中骨或关节疾病的特异性试验测量，因建议对阅片人进行专业影像判读培训而依赖于中心影像评估。与多中心临床试验中基于研究中心的影像评估相比，中心影像评估过程可以提供更多可核查和统一的阅片人培训以及对阅片人表现的持续管理，有助于影像和其评估的质量控制并减少相关差异，以获得更精确的治疗效果估测。尽管如此，首要的试验设计特征和其他先前描述的特征也可以证明，即使在III期多中心临床试验中，只要能够保证阅片人对治疗方案的盲态或对偏差可控，便可以采用基于研究中心的影像评估。
C.阅片人是否应该对临床数据保持盲态？
阅片人对临床数据的盲态程度取决于成像在临床试验中的作用、特定疾病和临床环境，以及研究药物的潜在破盲效应（如毒性）。在一项随机对照试验中，我们期望临床试验的主要终点影像阅片人将对受试者的治疗方案不知情，因为知情治疗方案可能会对评估结果产生偏倚。此外，我们预计许多（如果不是大多数）使用基于影像主要终点的临床试验，将在阅片人未知个人临床数据的情况下进行，因为这些认知也可能使阅片人产生偏倚。在特殊情况下，一个主要终点可能依赖于将临床数据整合到影像评估中（Sargent，Rubinstein等，2009）。
为了确定影像阅片人是否应该对临床信息盲化，申办方应该了解潜在的临床状况，了解使用成像作为试验主要终点的先例，并详细了解试验的独特影像评估程序（例如顺序锁定读取影像评估的计划，与修改先前影像评估的选项相比，评估不能改变）。在某些疾病条件下，阅片人也应该对影像采集日期和/或先前的影像观察知识保持盲态。同时，我们注意到即使影像阅片人知道个体水平的临床信息，对治疗方案的盲态总是至关重要的。
D.影像评估应该多久进行一次？
当一个医学影像作为试验的主要终点时，其时间和频率的确定取决于其研究疾病、影像时间表的可行性以及总体试验的设计特征。对于使用基于时间点的成像测量作为主要终点的试验，所有试验组应该运用一致的影像评估频率。无规律的影像评估时间点可能会在治疗效果评估中引入偏差。对于主要终点采用时间-事件分析方法的临床试验，影像评估应在基线和足够的频率下进行，以提供对预期临床事件时间的一个合理、准确的估量。
E.应在获取影像多长时间内对其进行评估？
在诊断医学成像实践中，影像通常在采集后几小时内在研究中心进行评估。相反，在使用中心影像评估的临床试验中，评估可能需要一个更长的时间范围。因此，当临床试验使用中心影像评估时，影像评估时间通常是更需要考虑的因素。在计划使用影像主要终点的临床试验时，中心影像评估设备的周转时间应与预期的试验设计相适应。例如，对于使用中心影像评估作为中期分析的试验，及时的影像评估可能非常重要。这种情况往往发生在当基于影像的分析对于适应预先指定的样本大小调整计划很关键时。同样，当使用中心影像评估来帮助控制成像质量时，影像评估的方便性可能是至关重要的；在这种情况下，中心影像阅片人或事先指定的集中成像质量控制过程应该及时发现会导致需要重复成像的技术缺陷。在其他情况下，在试验期间以指定的时间间隔对批量的随机影像进行评估是相对合适的。在设计使用基于影像主要终点的临床试验方案时，申办方应考虑中心影像评估的及时性。
F.基于影像的临床试验主要终点应采用哪些程序标准化？
由于试验的设计和目标各不相同，因此没有一套详细的影像实施标准适用于每个临床试验。当一个临床试验可以采纳常规医学影像实施标准时，应在临床方案中对这些标准使用的计划进行说明。应该考虑影像实施可能对其终点带来的差异性和不准确性，以及下面列出的其它事项来推动那些超出期望的标准化流程的确定。在确定对于使用基于成像主要终点的III期临床试验至关重要的影像实施标准化程度时，申办方应考虑以下因素：
影像的可获得性和在不同试验研究中心间成像方式的技术表现差异
试验研究中心或受试者可能接受影像评估的任何其它机构的成像方式的性能特征
影像技术人员的资质和试验所需的任何特殊技术要求
提出依赖于伪影和/或校准标准的成像手段，以确保临床研究中心之间的一致性和成像质量的控制
任何针对试验设计的独特影像采集特点，包括受试者定位、成像的解剖覆盖、增强造影剂的使用、成像的时间、受试
镇静的重要性以及用于影像采集的扫描仪设置
影像质量控制标准，包括规定需要重复成像以获得可评估影像的标准
成像显示和评估程序，包括阅片人后处理平台的技术差异
主要终点影像测量的性质，包括试验中对影像阅片人进行特定量化方法培训的重要性
在一定程度上影像存档可能对试验的执行、监控和数据审计十分重要
成像模式升级或模态失败的可能性，以及成像药物（如造影剂）在不同试验机构的潜在差异
基于影像主要终点测量方法在研究药物开发中的应用先例，尤其是先前观察到的成像方法上的问题
如果现有的医学影像实践标准需要增加以创建特定于试验的影像实施标准，并且这些特定于试验的标准过于冗长以致于无法在临床方案中进行描述的时候，我们鼓励申办方开发一个成像章程，详细说明试验特定的影像实施标准（见附录A）。成像章程可以包含单个文档或一系列与技术相关的文档。总而言之，章程应描述如何控制成像偏差和差异的潜在来源，以及如何将影像实施标准合适地实施于试验设计中。
节选自《Clinical Trial Imaging Endpoint Process Standards Guidance for Industry》
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