静脉篇:走进数据、图形、PK参数的“三角”关系

有临
2022.01.07
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对于一个PK统计者来说,日常最常见的工作就是将血药浓度数据绘制成所需的各种图形,从数据及图形获取我们所需的PK参数。通过PK参数反映药物在体内过程的动力学特点及动态变化规律。1)PK参数是临床制定给药方案的主要依据之一,根据PK参数可以设计和制定安全有效的给药方案(给药剂量、给药间隔和最佳的给药途径等);2)可以针对不同病理状态,制定个体化给药方案,提高用药的安全性和有效性;3)掌握这些PK参数还有助于阐明药物作用的规律,了解药物在体内的治疗作用和毒性产生的物质基础[1]。


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图1 药物的体内过程


那么,如何通过一组数据得到我们想要的PK参数呢?数据-图形-PK参数之间又有哪些内在联系呢?


图形是数据的另一种展现形式,通过图形可以将数据的内在特性、彼此的关系充分体现出来,PK统计者结合数据-图形表现出的内在特性、彼此关系进行加工进而得到人们所需的PK参数。接下来,我们用一个实例向大家展示:


4例受试者(Subject 1-4)单次静脉给予10mg Drug A后,在不同的时间点进行采样得到对应的血药浓度数据[2],假设4例受试者的体重均为70kg,血药浓度见表1。


表1 4例受试者血药浓度列表[2] 

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图2 Subject 1-2单次静脉给予10mg Drug A实测(原点和方块)和预测(实线)浓度-时间曲线半对数图[2] 


那么,通过数据和图形我们可以获得哪些PK参数呢?


上面的图形是一条直线,因此,我们得到了一个可以表示该直线的方程式:(lnC= kt+a)。


· 消除速率常数(elimination rate constant,k)


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对第一个时间点对应的浓度和最后一个时间点的浓度进行Ln转换后求得Slop即可得到k:


知道k的由来,那我们是不是可以对图中Subject 1-2的k有个主观的判断呢(两例受试者哪个受试者的k更大呢?)


· 半衰期(Half-life, t1/2


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 Ln 2除以k(省略中间的推导过程)即可得到t1/2


知道t1/2的由来,那我们是不是可以对图中Subject 1-2的t1/2有个主观的判断呢(两例受试者哪个受试者的t1/2更长呢?)


半衰期可以表征药物通过生物转化或排泄等方从体内消除速率的快慢,也说明体内消除过程的效率。因此,半衰期除了与药物本身特性有关,还与用药者的生理及病理状况有关。它是临床制定给药方案的主要依据之一。


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图3 药物消除半衰期示例图


· 血药浓度-时间曲线下面积(AUC)


计算AUC值时,我们要了解静脉结束后体内的初始浓度C0,C0=ea(a为直线方程的截距值)。  


C0除以k(省略中间的推导过程)即可得到AUC:


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AUC可以表征药物在体内的总体的暴露量,是评价药物吸收程度的一个重要指标。

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图4 血药浓度-时间曲线下面积示例图(非静脉给药)


· 清除率(Clearance,CL)


给药剂量(Div)除以AUC0即可得到CL:


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CL表征机体或机体内某些消除器官、组织在单位时间内清除相当于多少体积的流经血液中所含的药物,反映了机体或器官、组织清除药物的速度和能力。 


· 分布容积(Distribution Volume,V)


给药剂量(Div)除以AUC0即可得到V:


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知道V的由来,那我们是不是可以对图中Subject 1-2的V有个主观的判断呢(两例受试者哪个受试者的V更大呢?)


V表征药物在体内的分布情况,药物分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、血流量及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素;根据药物的分布容积可以粗略地推测其在体内的大致分布情况。


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图5 血药物分布容积示例图 


通过上述简单介绍,相信您已经对数据-图形及PK参数之间的关系有了一定的了解,您是否可以通过图形对PK参数有大概的主观判断呢?另外,对于Subject 3-4,有兴趣的可以通过上面的方法自行尝试估算他们药动学参数的差异。



Note:

文中在选取数据点进行计算时,可能会与实际工作中的选取规则有所不同,导致计算的结果有轻微的差异。图1、图3-5来源于网络。


参考文献:

[1]刘晓东,柳晓泉等.药物代谢动力学[M]. 江苏凤凰科学技术出版社,2015:047.

[2]J Gabrielsson and D Weiner et.al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications, 4th edition [M]. Swedish Pharmaceutical Press,2006. 



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