“魔法子弹”之PDC

有临
2022.01.20
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1、PDC的前奏ADC


抗体偶联药物(Antibody drug Conjugate, ADC)的概念早在20世纪初由诺贝尔奖获得者保罗·埃尔利希提出,称ADC药物为“魔法子弹”。ADC是将细胞毒性的药物与抗体通过偶联形成的靶向生物药,兼具抗体药物的精准靶向优势和小分子细胞毒药物的高效杀伤优势,且ADC药物相对于化疗药安全窗更大,相对更加安全,因此,ADC药物成为近几年生物医药领域炙手可热的赛道。越来越多的药企布局ADC管线,ADC一时风头正盛,赛道群雄逐鹿。



2、PDC


在技术进步和商业的催化下,偶联药物的类型和概念进一步拓展,多肽偶联药物(PDC)、核素偶联药物(RDC)等概念层出不穷。不过,新技术形态的偶联药物在开发阶段上更多的处于早期,临床疗效的突破性目前与ADC药物还不可同日而语。在ADC之外的偶联药物中, PDC处于临床开发阶段的产品相对较多,成为下一款明星药物的可能性最大。


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PDC(Peptide Drug Conjugate)顾名思义就是通过多肽分子作为靶向的一类药物偶联形式。整体而言,各种概念偶联药物的结构组成并无二致,通常都是由三部分组成。PDC药物也是如此,包括多肽、Linker和载荷。


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a、多肽


在PDC药物中,多肽最主要的功能也是实现靶向定位。多肽与抗体的组成和连接方式均相同,都是由氨基酸通过肽键连接而成,不同的是,多肽相较于抗体,分子量更低,通常不具备蛋白质三级结构。多肽普遍存在于生物体内,其广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动,在生命活动中发挥重要作用。因此也成为PDC药物“另辟新径”的基础。


多肽相较于抗体更大的优势是生产成本和技术积累。特别是多肽作为治疗性药物也有长期的实践应用,因此,国内企业在考虑创新转型时,更多的也具备多肽的生产技术和设备,特别是固相合成、酶催化合成等多肽合成手段的应用。


b、Linker


PDC药物的Linker与ADC并无本质不同。多数情况下, Linker的类型和片段也是相通的。


c、药物载荷


PDC药物载荷也涉及多种类型。核素、MMAE、多西他赛、DNA拓扑异构酶抑制剂以及PARP抑制剂等都已经作为PDC药物的有效载荷,出现在临床或临床前PDC药物中。



3、以TH1902为例介绍PDC药物的结构和特点


SORT1,也称神经降压素受体3,是一种膜结合受体,属于VPS10P受体家族。SORT1在向细胞内运输和分选各种配体(包括神经降压素、颗粒蛋白前体和载脂蛋白 E)方面发挥着作用。另一方面,在许多类型的癌症中也观察到 SORT1 的上调,如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑色素瘤以及垂体腺瘤。特别是,SORT1 在59%的TNBC中表达,使其成为TNBC的治疗靶标。


Thera technologies针对SORT1受体开发了PDC药物TH1902。在药物的结构形式上,TH1902是常规的偶联药物形式。目前,TH1902已经进入临床Ⅰ期研究,计划Q4发布早期的安全性和有效性数据。2021年初,FDA授予TH1902单药治疗标准疗法难治的sortilin阳性复发性晚期实体瘤的快速通道认证。


TH1902中的多肽分子实现靶向在多种癌症中表达的SORT1 蛋白,可裂解的Linker将多肽和毒性载荷多西他赛链接。


PDC药物与ADC药物另一个相似之处,多是实现有效载荷的精准释放,减少正常组织的暴露,提高耐受性和疗效。从某种意义上将,偶联药物也像是一类药物传递技术。TH1902的临床前研究数据,确实也说明了这种性质。


从结果上看,TH1902是通过Linker(琥珀酸)将多西他赛和多肽分子按2:1的比例构成,通过分拣蛋白依赖性机制进入细胞,能够有效的绕过P-pg外排泵 (MDR1)作用,提高胞内浓度,实现更好的肿瘤迁移和生长抑制。


对于TH1902来说,多肽分子的价值犹如白蛋白紫杉醇中的白蛋白,可以说是开辟了一种新型运载技术。通过降低正常组织中的积累,减少副作用的同时,不仅提高了药物耐受性,同时也在扩展药物的治疗窗。多肽分子相较与白蛋白的稳定来源和成本优势自然不用多言,如果TH1902表现出临床数据相似的潜质,对于拓展至紫杉醇中的应用也未尝不可。



在ADC药物繁荣之外,更多的偶联药物尚未表现出临床上的突破进展。在更具代表性的药物自证价值之后,PDC药物才会实现更迅猛发展。毕竟,相较于其他偶联药物,多肽药物的技术和生产优势,注定了PDC药物具备更广的产业基础。


不过,PDC药物同样存在挑战和门槛,如靶标多肽的筛选。然而,有别于ADC的PDC药物已经开始涌现,其具有鲜明的潜质。当然,药物的价值是临床获益,PDC能否成为ADC之后的明星药物,需要临床来验证。



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