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枳实饮｜ADC药物：化疗药的前世、今生和未来

有临
2022.02.11
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具有细胞毒性的化合物被用作抗癌药物是治疗肿瘤的重要方法，这些药物被统称为化疗药。化疗和手术、放疗，一起被并称为肿瘤治疗的三大手段。经典的化疗药物在肿瘤组织中和人体其他正常组织中的分布浓度基本一致，通过利用癌细胞分裂较正常细胞快、需要摄取更多的养分的特性来杀灭他们。但因不能区别同样是更新替代快的正常细胞，也会无差别的杀死好细胞，如造血的骨髓细胞、生长毛发的毛囊细胞和消化道表皮细胞等。故而化疗药常有白细胞减少、脱发、恶心呕吐、食欲不振等副作用。有些化疗药由于结构的原因，口服吸收差，改为注射剂又常常因助溶剂引起其他的不良反应。以紫杉醇为例，目前主要有4种药物，分别是：紫杉醇、紫衫烷（多西他赛）、脂质体紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇。紫杉醇注射液的助溶剂是聚氧乙烯蓖麻油和乙醇。其中的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时能释放组织胺，激活补体，带来严重的过敏反应，发生率高达 20%~40%，严重时可致人死亡。多西他赛（docetaxel）又名多烯紫杉醇，是半合成的紫杉类化合物，它的助溶剂是聚山梨酯（吐温80），虽好于紫杉醇，但也会引起过敏反应。脂质体紫杉醇是由磷脂、胆固醇等材料构成的类似于细胞膜的磷脂双分子层结构包裹住紫杉醇，从而大大提高其水溶性而无需再添加聚氧乙烯蓖麻油，可以明显减轻毒副反应，但是仍然没有完全解决过敏问题，临床上使用时依然要进行脱敏预处理。白蛋白结合型紫杉醇（俗称白紫，也简称Nab-P）是一种新型紫杉醇纳米制剂。它将内源性人血白蛋白与紫杉醇以非共价形式结合，所制得的纳米粒子无需添加助溶剂，并可以通过白蛋白纳米粒的内吞机制，使得药物可以选择性在肿瘤局部富集。类似于生物制剂通过免疫原理在肿瘤组织里集合（点击查看☞ 概览：癌症的免疫疗法），起到选择性杀灭肿瘤的作用。


无疑，化疗药物选择性的指向肿瘤组织是减少其药物毒副反应的重要方法。除了像裹了糖衣一样用白蛋白包裹化药，科学家还提出了“魔术子弹”的设想。即把化疗药物和具有靶向作用的载体结合起来，利用载体的定向作用将化疗药运输到达肿瘤细胞后，再释放出具有杀死细胞作用的毒性化合物。以此达到精准杀死癌细胞，减少对健康细胞的毒性的作用。抗体偶联药物（简称ADCs，Antibody-drug conjugates）正是在这样的设想下诞生的。


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ADCs是用抗体做载体，通过连接分子将抗体和细胞毒性药物偶联起来，组成的靶向生物药剂。因此ADCs药物成功的关键要素是靶标、抗体、连接分子和细胞毒化合物。首先需要选择肿瘤表达有特异性的靶标（target），也就是肿瘤特异性的抗原，这样不会因正常的细胞有相同的靶标而被误伤，产生脱靶效应。其次，抗体（antibody）也需要和靶标有较高的亲和力和特异性，除了避免脱靶效应外，缺乏肿瘤特异性的抗体可能在机体的循环系统里就被破坏消除，导致ADCs药物还未到“阵地”就已全军覆没。过早释放的细胞毒性化合物也会对健康产生危害。第三，是ADCs成药的关键因素——毒素分子（Payload），也就是具有细胞毒性的化合物的选择。由于肿瘤表面上特异性抗原的数量有限（注：平均每个细胞表面约5000至106的抗原，1摩尔的分子数是6×1023个），因此，注射入体内的抗体只有很小的一部分可以聚集在肿瘤组织中。所以只有细胞毒性很强的分子才能在很低浓度的情况下杀死肿瘤细胞，通常需要有亚纳摩尔级别（IC50值在0.01-0.1nM）的活性强度的细胞毒分子才可用于制备ADCs药物。另外，毒性分子结构还必须具有一定的稳定性，并带有可供偶联的官能团。最后，但也是很重要的是连接分子(Linker) 的选择，它会直接影响到毒素分子的释放。理想的状况是连接分子在机体的循环系统中稳定，只在肿瘤细胞内或接近肿瘤细胞的位置时才会释放出毒素分子。由于ADCs的聚集会产生免疫原性，引起过敏反应等，因此连接分子还需要有避免ADCs聚集的作用。


正是因为ADCs在设计和生产方面的复杂性，使得“魔术子弹”药物在设想提出一百多年后的今天，随着现代生物医药技术的发展才得以实现。目前，全球已有8种ADCs获得批准用于临床治疗血液系统肿瘤和实体瘤。然而，在ADCs的临床应用过程中，患者筛选、剂量与疗程选择和不良反应管理也非常重要，甚至可能影响患者的生存转归。


在《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）》中，特别提醒ADCs在临床应用中要注意，“由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、消化系统疾病、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等。”


近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。除了将化合物与抗体偶联外，还有与多肽偶联的多肽偶联药物（peptide-drug conjugate，PDC）、与核酸适体偶联的核酸适体偶联药物（aptamer-drug conjugate，ApDC），与病毒衣壳偶联的病毒样药物偶联物(virus-like drug conjugates, VDC)等，由于技术进步与越来越多的细胞毒性物质的发现，靶向作用的载体、连接分子和毒素分子都有多种的选择，出现众多偶联药物的表现形式，作为具有靶向作用的化疗药均有良好的应用前景。可以预见，偶联化药领域会持续得到行业的关注，吸引更多研发投入，也会有更多优秀产品出现。在未来，新型的化疗药仍将占据肿瘤治疗的重要地位。

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