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哮喘治疗靶向药物，期待下一个十年

有临
2024.01.12
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哮喘[1]是由多种细胞包括嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。其临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解，同时伴有可变的气流受限和气道高反应性，随着病程的延长可导致一系列气道结构的改变，即气道重塑。近年来认识到哮喘是一种异质性疾病，多种炎症途径参与了哮喘的发病过程[2]，其中，2型(Th2)炎症驱动的哮喘最为常见，三分之二的哮喘患者为Th2型哮喘，其典型特征是2型炎症生物标志物水平升高，包括2型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）、嗜酸性粒细胞、血清IgE和呼出的一氧化氮（FeNO）。然而，大约三分之一的哮喘患者没有出现Th2炎症标志物增加。


全球哮喘防治倡议组织（GINA）自2006年提出“哮喘控制”的概念后，2014年又强调哮喘的治疗目标是实现“哮喘的总体控制”，既要达到当前控制又要降低未来风险。哮喘控制药物[1]是需要每天使用并长时间维持的药物，这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入性糖皮质激素（ICS）、全身性激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂（LABA）、缓释茶碱、甲磺司特、色甘酸钠等。但对于中重度哮喘患者进行吸入型糖皮质激素和长效吸入型β2-肾上腺素受体激动剂治疗后，仍不能有效控制症状，目前，仍有超过70%的中国哮喘患者控制不佳。患者一年中由于哮喘发作导致急诊及住院发生率达到27%及23%，哮喘控制不佳将严重影响患者的生活质量。目前控制不佳的中重度哮喘的治疗药物，主要为生物靶向药物，如抗IgE单抗、抗IL‑5单抗、抗IL‑5受体单抗和抗IL‑4受体单抗等，哮喘治疗靶向药物将给这些患者带来了巨大的福音。


随着对哮喘发病机制的深入了解，如今已经研发出多种生物靶向药物来治疗哮喘，这些生物靶向药物根据其作用位置可以大致划分为三类[3]：首先，针对上游的警报素，例如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），研发了特泽鲁单抗（Tezepelumab）。其次，针对中游的2型细胞因子，包括白介素-5（IL-5）的瑞利珠单抗（Reslizumab）和美泊利珠单抗（Mepolizumab）、白介素-5受体（IL-5R）的贝那利珠单抗（Benralizumab）、白介素-4受体α亚基（IL-4Rα）的度普利尤单抗（Dupilumab）。最后，针对下游的靶点，例如免疫球蛋白E（IgE），开发了奥马珠单抗（Omalizumab）。


哮喘的治疗方式逐渐走向了靶向治疗的时代，哮喘治疗靶向药物开发颇具潜力。2003年靶向IgE的奥马珠单抗首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗过敏性哮喘，是全球首个治疗哮喘的创新靶向药物。2007年1月奥马珠单抗提交了中国III期临床研究申请，研究结果证明奥马珠单抗可以明显改善中国中重度过敏性哮喘患者的哮喘症状，并且有效改善患者生活质量，2017年8月被批准于国内上市，是在华首个获批的治疗哮喘的靶向药。相较于其他生物靶向药物，2021年获得FDA批准上市的靶向TSLP的特泽鲁单抗，在治疗严重哮喘方面，是唯一一个没有表型（如嗜酸性粒细胞或过敏）或生物标志物限制的生物靶向药物。此外，相较于皮下给药，靶向TSLP的抗体片段CSJ117和靶向TSLP的单域抗体LQ043H可通过吸入给药，更方便患者给药。相较于数周给药一次，靶向TSLP的单抗MG-ZG122有望实现三个月甚至更长周期给药，靶向TSLP的单抗AIO-001有望每年只需两次用药，从而减轻患者经济负担，提高患者依从性。


哮喘是全球流行最为严重的慢性呼吸道疾病，由于环境和生活方式的快速变化以及人口老龄化，中国的哮喘患病率可能还会迅速增加。自2007年提交中国III期临床研究申请，到2017年批准国内上市，奥马珠单抗十年磨一剑，开创我国哮喘靶向药物治疗新局面。靶向IL-4Rα的度普利尤单抗于2023年11月国内获批上市，靶向IL-5的美泊利珠单抗于2023年12月国内获批上市，国际首创的IL-4Ra和IL-5双靶点抗体RC1416也于2023年6月进入了临床研究阶段。靶向TSLP的特泽鲁单抗于2019年获批国内III期研究，现已完成所有受试者的招募，有望在不久后进入中国市场。此外，能够吸入给药或是给药间隔更长的TSLP靶向药物也有多款产品进入了临床研究阶段。期待下一个十年，各界共同推进我国哮喘药物发展，一起携手为哮喘患者带来希望，为患者带来更多安全有效的创新最优治疗方案。


参考文献：

[1] 支气管哮喘防治指南(2016年版)

[2] Nakayama T, Hirahara K, Onodera A, et al. Th2 Cells in Health and Disease. Annu Rev Immunol. 2017 Apr 26;35:53-84.

[3] Wynn TA. Type 2 cytokines: mechanisms and therapeutic strategies. Nat Rev Immunol. 2015 May;15(5):271-82.

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