有临
2024.03.21
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随着临床试验I-III期的稳步前行，新药申请（New Drug Application，NDA）将会成为商业化前奏中的关键一步，其中临床试验数据是申办方向监管机构递交的重要资料之一，对于监管机构和申办方来说都是宝贵的资源。临床数据的审批是一个复杂且又耗时的过程，任何数据的缺失或错误都可能导致监管机构对药物的安全性和有效性评估产生偏差，进而影响到新药的上市。因此，规范地收集、整理、分析和呈现临床试验数据对于提高药物临床研发的效率和质量、缩短审评时间具有重要的作用。
申办方需严格遵循相关的数据递交指导原则和标准，确保数据的准确性、完整性和可追溯性，为审评员提供清晰、精准的导航，提高审评的效率，助力药物更快走向市场。临床试验数据相关的申报资料通常包括数据库及其相应的数据说明文件、数据审阅说明、程序代码和注释病例报告表（annotated Case Report Form, aCRF）。对于数据递交资料的准备，鼓励申办方参照国际上通用的临床数据交换标准协会（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）的标准（图1），这对于需要在全球范围内开展业务的企业尤为重要。
图1 CDISC标准 https://www.cdisc.org/standards
01. 数据库
数据库包含了原始数据库和(统计)分析数据库两大类。原始数据库的格式遵循试验数据标准模型（Study Data Tabulation Model，SDTM），将EDC电子系统采集到的数据和其它外部检测获得的数据通过程序代码整合和转换成SDTM数据格式作为原始数据库（表1），如将血生化、血常规、尿常规、凝血功能等多个病例报告表中采集的实验室检查相关数据全部规整到一个实验室检查数据模型（lb）中，既完整地保留了原始采集到的各个数据点，又在呈现格式上进行了标准化规整，极大地便利审评员进行标准化快速审评。
表1 常用原始数据集及命名
分析数据库的格式遵循分析数据标准模型（Analysis Data Model, ADaM），基于统计分析的实际需求将SDTM原始数据库（表1）通过程序代码进行一系列逻辑规则处理衍生成新的数据库（表2），用于产生和支持临床总结报告（Clinical Study Report，CSR）等文件中的统计分析结果，特别是临床终点的分析，其数据处理逻辑复杂，通过遵循一定的标准格式，审评员将能快速的进行安全性和有效性的评估。
表2 常见分析数据集及命名
02. 数据说明文件
递交的原始数据库和分析数据库必须有相应的数据说明文件，是用来描述递交数据的文件，也是监管机构审评时准确理解递交数据内容最重要的文件之一，通常参照CDISC标准中的Define-XML模版，生成SDTM define.xml和ADaM define.xml两套文件。
03. 数据审阅文件
数据审阅说明（Reviewer Guide，RG）是对数据说明文件的进一步注解，包括临床试验数据审阅说明（Clinical Study Data Reviewer’s Guide，cSDRG）和分析数据审阅说明（Analysis Data Reviewer’s Guide，ADRG）两份文件，为审评员提供更深入的洞察，帮助审评人员更准确、高效的理解与使用所递交的数据库、相关术语、程序代码及数据说明文件信息等。
04. 注释病例报告表
注释病例报告表是在空白病例报告表（Case Report Form，CRF）的基础上，对采集的受试者数据（电子化的或者纸质的）信息单元（即字段信息）与递交原始数据集中对应的各个数据点之间转换关系的具体描述。
05. 程序代码
数据规整和统计分析过程中需要通过程序代码实现数据的标准化和产生最终的统计分析结果。申办方需要递交的程序代码包括但不限于：分析数据集中衍生变量的衍生过程，疗效指标分析结果的生成过程等。
国内外监管机构对临床试验数据的递交均有严格而明确的要求，尤其以美国和日本为代表（表3）。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）规定自2016年12月17日之后开始的临床研究，其递交数据必须符合CDISC标准，而日本药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）也同样规定自2020年3月31日之后开始的临床研究数据递交必须
符合CDISC标准。中国在2020年7月发布的《药物临床试验数据递交指导原则》中鼓励申办方参照CDISC标准准备数据递交相关材料。欧盟同样在2021年12月发布的《欧洲药品监管网络数据标准化战略》中提到了CDISC标准已经在试点中。CDISC标准已经深植于各国的递交要求中，成为全球医药领域的一面旗帜，引领着数据递交的规范化、标准化和国际化进程。
表3 国内外CDISC标准数据递交执行现状
随着临床试验全球化步伐的日益加快，外文数据库的递交问题始终是我们面临的挑战之一。中国在2020年7月发布的《药物临床试验数据递交指导原则》中规定了临床试验数据相关申报资料中至少以下内容应由外文翻译为中文：
l 递交数据库中数据集标签和变量标签
l 临床试验报告（CSR）等文件中出现的不良事件名称、合并用药名称、病史名称
l 数据说明文件中各数据集、各变量的描述/标签和说明及衍生过程，涉及疗效指标的取值或编码列表
l 注释病例报告表中为了收集数据所设计的问题描述以及涉及疗效指标问题的取值或编码
l 数据审阅说明
以上是新药上市申请数据递交中需要准备的相关材料及特别关注点。有临来雅，作为CDISC企业会员，始终致力于推动临床研究数据的规范化、高效化和国际化，我们将高效率地为您提供基于CDISC标准的电子数据递交材料（e-submission data package），如同为申办方绘制一幅详尽的审评地图，助力药物更快通过审评，加速上市步伐。我们将为您提供最优质的服务和最贴心的解决方案。选择有临来雅，就是选择了一个值得信赖的伙伴。
参考文献：
药物临床试验数据递交指导原则，2020年7月
FDA. Study Data Technical Conformance Guide. Dec 2023.
FDA. Data Standards Catalog v10.2. Dec 2023.
PMDA. Revision of Technical Conformance Guide on Electronic Study Data Submissions. Jan 2019.
PMDA. Datacatalog. Feb 2023.
EMA. European Medicines Regulatory Network Data Standardisation Strategy. Dec 2021.
有临来雅
上海有临医药子公司，成立于 2019 年，致力于给国内外创新药、疫苗与医疗器械企业。提供临床试验统计咨询、试验设计、数据管理统计分析与编程等多方面专业服务。团队由数十位来自国内外知名药企和临床 CRO，拥有平均十年左右行业经验的核心技术人员及专家构成。洞悉行业政策及标准，以客户需求为导向，不断优化迭代形成最佳实践和服务模式。适应不同业务需求，开创灵活创新的合作模式: 包括数统全方位大包服务、业务流程外包(FSP)、战略合作、专家咨询与培训、监督管理及人员外派。为客户降本增效，加速新药研发与上市进程。
统计分析与编程服务
有临来雅统计分析与编程团队致力于为客户提供卓越的一站式CDISC标准服务，包括将EDC系统收集的原始数据精准地转换成符合SDTM标准的数据集、生成ADaM数据集以及提供标准化数据电子递交包 (注释病例报告表、SDTM/ADaM define.XML、cSDRG和ADRG等)，更好地支持临床试验注册和上市申请。有临来雅团队还可以提供其他CDISC标准实施，包括按CDASH标准设计CRF和EDC搭建、CDISC培训和策略咨询，以及基于CDISC标准的创新合作项目。
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