有临
2024.05.15
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胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区。根据中国胃肠肿瘤外科联盟的统计，局部进展期胃癌的比例高达70.8%。对于ⅢB及ⅢC期的患者，即使进行了根治性手术，5年总生存率仍然难以突破50%。因此，围手术期治疗，包括新辅助治疗和术后辅助治疗，对于提高患者生存率具有重要意义。
胃癌的围术期治疗仍是以化疗作为标准手段。经典的RESOLVE研究探讨了围术期SOX方案和术后CAPOX或SOX辅助治疗方案的差异。该研究结果显示，对于cT4a/N+M0或cT4b/NxM0的局部进展期胃癌患者，术前进行3周期SOX化疗，术后5个周期SOX方案联合3周期S-1单药方案，相较于单纯术后CAPOX或SOX辅助治疗可显著提升3年DFS率和R0切除率。在胃癌的治疗中，欧美人群多采用FLOT方案，而亚洲人群则倾向于使用SOX或CAPEOX方案。然而，这些方案的病理完全缓解（pCR）率大约只有10%左右。近年来，免疫治疗在胃癌的治疗中显示出潜力，尤其是在围手术期的应用。
图1 胃癌围手术期关键试验
免疫治疗通过使用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂），增强机体对肿瘤的免疫应答。在围手术期，应用免疫抑制剂可以使原位肿瘤变为“自体疫苗”，激活肿瘤特异性T细胞，从而增强对肿瘤的免疫攻击。术前患者免疫系统较为完整，可能使得激活的免疫应答更强；同时，早期患者的肿瘤微环境可能为免疫治疗提供更有利的条件。免疫抑制剂用于胃癌围手术期治疗已经取得一些进展，详见表1。
表1 胃癌围手术期免疫治疗数据汇总
目前，已经有5项PD-(L)1相关的III期、随机、对照研究开展，分别为ATTRACTION-5、KEYNOTE-585、MATTERHORN、HLX10 GCneo和DRAGON-IV/AHEAD-G208研究。几项研究设计还是有不同之处，研究设计对比详见表2。
表2 几项关键研究设计对比
ATTRACTION-5研究主要纳入日本、韩国和中国胃癌术后人群，3年DFS率：68.4% vs 65.3%（HR=0.90）；R0切除率：77% vs 76%。不良事件：3级以上治疗相关不良事件(TRAEs)发生率在Nivolumab组为54.4%，对照组为46.8%；严重TRAEs发生率分别为25.3%和10.7%，导致停药的TRAEs发生率分别为9.2%和3.5%。在PD-L1表达阳性(TPS>1%)的患者中，Nivolumab联合化疗相比安慰剂联合化疗能显著提高3年RFS（HR 0.33; 95%CI 0.14-0.75），详见图2。KEYNOTE-585研究纳入全球胃癌新辅助人群，pCR率：12.9% vs. 2.0%（P<0.0001）；中位EFS：44.4m vs 25.3m（HR 0.81；p=0.0198＞0.0178）；中位OS：60.7m vs 58.0m（HR=0.90，p=0.174）；亚组分析：PD-L1≥1人群并未观察到可从免疫治疗中明确获益；MSI-H人群可观察到一定获益（但研究人群较少，仅9%），详见图3。MATTERHORN研究纳入全球胃癌新辅助人群，pCR率：19% vs 7%（P<0.00001）；中位EFS和OS还没有拿到，详见图4。
尽管ATTRACTION-5研究和KEYNOTE-585研究主要终点是阴性结果，但两项研究均是胃癌围手术期免疫治疗的重要研究，ATTRACTION-5研究结果支持了免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中的潜在价值，尤其是在PD-L1阳性患者中。KEYNOTE-585研究证实了免疫检查点抑制剂联合化疗在提高病理缓解率和无事件生存期方面的潜力。尽管OS的改善未达到统计学显著性，但该研究结果支持了免疫治疗在胃癌治疗中的进一步研究和应用。
图2ATTRACTION-5研究设计及主要结果
图3 KEYNOTE-585研究设计及主要结果
图4 MATTERHORN研究设计及主要结果
深入分析以往的临床试验结果，包括成功案例和未达预期的研究，以了解哪些因素对疗效有显著影响，后续临床设计可考虑以下几点：
1) 生物标志物：PD-L1的表达与治疗效果的相关性仍需更多探索，需要精准分期和生物标志物来细分人群。
2) 手术质量影响：中日韩的胃癌D2根治术质量高，但手术后肿瘤的免疫微环境可能发生变化，影响免疫抑制剂的效果。
3) 试验设计：需要考虑是否采用多个主要终点，以及如何设置时间节点和评估偏差。
经典化免助力高度缓解，是否可实现生存提升？让我们期待未来几项临床研究，其中MATTERHORN研究采用不同的化疗方案，因此未来仍有获得阳性结果的可能，值得期待；HLX10 Gcneo研究专注中国患者群体，独特的试验设计可能为中国患者提供更为精准的治疗策略，具有较高的研究价值；DRAGON-IV/AHEAD-G208作为首个化免靶的III期设计，其创新性的综合治疗方法结合了化疗、免疫疗法和靶向治疗，旨在为患者提供更为全面和有效的治疗方案。
赵瑜 李晓梅
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