有临
2024.11.25
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疾病简介及流行病学
系统性红斑狼疮（SLE）是以自身免疫性炎症为突出表现的典型的弥漫性结缔组织病，发病机制复杂，目前尚未完全阐明。SLE的主要临床特征包括：血清中出现以抗核抗体（ANA）为代表的多种自身抗体及多器官和系统受累。
全球约有340万例SLE患者（我国患者达70~100万例，总数位居首位），其中约300万为女性，每年全球新确诊的SLE病例约为40万。SLE好发于育龄期女性，女性发病年龄多为15~40岁，女：男约为9∶1。SLE的发病率和患病率在不同种族人群中具有一定差异，亚洲及太平洋地区SLE的发病率约为每年2.5~9.9/10万，患病率约为3.2~97.5/10万。
病因/发病机制
SLE的病因可能为遗传因素、环境因素（紫外线照射可诱发或加重红斑狼疮病情）、病毒感染（如 EB 病毒）、化学物质（如肼苯达嗪、普鲁卡因胺等药物）及女性雌激素（可影响免疫细胞的功能和活性，促进自身抗体的产生）。
信号转导和转录激活因子（STAT）4基因是SLE最强的风险等位基因之一，它调节干扰素（IFN）信号通路中涉及的重要转录因子。I 型IFN在SLE发病过程中发挥关键作用。
临床表现/诊断标准
SLE发病时常累积全身多个脏器，临床表现多样化，主要包括全身症状（发热、疲乏和体重下降）、皮肤黏膜损害、关节受累、狼疮性肾炎（LN）、血液系统异常、心肺系统异常、神经精神和消化系统异常等。
虽然在临床实践中SLE没有正式的诊断标准，但2019年欧洲风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）的分类标准对SLE诊断具有较高的敏感性和特异性，可作为临床诊疗的重要参考。
辅助检查
SLE辅助检查主要包括一般辅助检查（血细胞减少，血白蛋白水平下降、肌酐升高、尿常规异常等）、诊断性检查（各类SLE相关抗体的异常，如自身抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗磷脂抗体、抗Ro/SSA抗体和抗La/SSB抗体、抗核糖核蛋白抗体），除此之外，SLE患者出现皮肤受累时可行皮肤组织活检。
治疗原则和目标
SLE的治疗原则为早期、个体化、多学科治疗，同时应充分考虑患者意愿及医疗和社会成本。SLE治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或低疾病活动度；长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低致残率和病死率，提高患者的生活质量。
羟氯喹是广泛使用的典型SLE药物，对症状、复发和损伤预防有广泛的益处，因此建议所有患者使用（除非禁忌）。糖皮质激素是治疗活动性SLE的主要药物，能够迅速控制疾病活动、诱导缓解并治疗急性发作。对于LN，霉酚酸酯、环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂已被证明对狼疮性肾炎有效。在持续活动性SLE患者的临床试验中，尽管有标准的治疗，增加生物制剂可以改善疾病活动控制。详见表1。
表1 SLE治疗药物
我国SLE治疗现状及挑战
SLE的传统治疗以泛靶点抗炎和免疫抑制药物为主，包括抗疟药、糖皮质激素和免疫抑制剂，这些药物单独或联合使用一直是SLE的常规治疗。近年来SLE诊治水平不断提高，我国患者5年生存率已达94%，然而标化死亡率仍显著高于普通人群，临床存在疾病缓解率低、复发率高、药物不良反应导致器官损伤等诸多问题，给患者个人和社会带来严重负担。我国SLE患者激素使用率远高于国际水平，且激素剂量大、累积剂量高，这些都增加了感染的风险。而感染也逐渐成为我国SLE患者死亡的首要原因。然而，生物制剂为SLE治疗提供了新的选择，生物制剂有助于控制SLE疾病活动，同时可减少激素使用量，较SoC更有利于实现达标治疗，同时可改善血清学指标、降低复发风险、延缓器官损伤进展等。我国目前用于治疗SLE的生物制剂包括贝利尤单抗、泰它西普和利妥昔单抗。详见表2。
表2 我国用于治疗SLE的生物制剂
生物制剂治疗SLE以尽早实现疾病缓解（DORIS）或狼疮低疾病活动状态（LLDAS）为目标，同时减少复发，最大程度降低药物不良反应，从而减少器官损伤累积，降低病死率，提高患者生活质量。达标治疗的策略自2014年应用于SLE疾病管理中，目前国际公认可行且可靠的两个目标为SLE缓解（DORIS）和狼疮低疾病活动状态（LLDAS），两者的达标要求均包含疾病控制和药物限制两个维度。详见表3。
表3 DORIS和LLDAS
生物制剂是近年来SLE研究的热门领域，目前全球有多项生物制剂治疗SLE和LN患者的临床试验正在开展中，主要为靶向B细胞、T细胞、干扰素途径等，进展较快的已进入临床3期。其中靶向IFNAR的阿尼鲁单抗（anifrolumab）已于2021年获FDA批准用于成人中重度SLE患者，其在亚洲人群的Ⅲ期临床试验目前正在进行中。详见表4。
表4 SLE临床研究中的生物制剂
靶向 CD19 的嵌合抗原受体 （CAR） T /NK细胞在包括 SLE 在内的多种自身免疫性疾病中显示出优异的疗效，表明通过深度 B 细胞耗竭重置异常自身免疫是实现持续持久缓解的一种有前途的策略。2024年美国风湿病学会（ACR）研究性CAR-T/NK疗法引起了人们的关注，百时美施贵宝、Kyverna Therapeutics 等公司提供的数据强调了CAR-T/NK有效治疗SLE的潜力。详见表5。
表5 CAR-T/NK 在SLE中的临床研究
预后
SLE的病程仍然是可变的。尽管治疗取得了进展，但患者经常会出现不同严重程度的疾病恶化（复发）。过去几十年来，长期结果有所改善，但仍有明显的临床需求未得到满足，包括持续活动性疾病，合并症负担。与普通人群相比，SLE患者的全因死亡率显著更高。2/3的死亡是由于SLE疾病或治疗的并发症，而活动性疾病导致的死亡占1/3。
展望
羟氯喹为SLE的标准治疗药物，可以降低疾病活动、发病率和死亡率，早期使用生物制剂有助于减少糖皮质激素的使用，避免长期大剂量使用糖皮质激素带来的副作用，从而为患者带来临床获益。以贝利尤单抗、泰它西普、阿尼鲁单抗、利妥昔单抗为代表的生物制剂和CAＲ-T/NK疗法在SLE患者的临床治疗中显示出了不同程度的疗效，且更多的靶向治疗药物正在接受临床试验的验证，未来SLE 或可真正实现个体化治疗。
参考文献：
[1] Alberta Hoi, Talia Igel. Systemic lupus erythematosus. Lancet 2024; 403: 2326-38.
[2] Siegel CH, Sammaritano LR. Systemic Lupus Erythematosus: A Review. JAMA. 2024 May 7;331(17):1480-1491.
[3] 耿研. 生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识[J]. 中华风湿病学杂志, 2024,28(2):78-92.
韩飞 撰写 / 李晓梅 审核
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