有临
2020.07.03
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共价药物一般会以高特异性方式和目标蛋白中的特定氨基酸残留物发生反应，而且该反应具有不可逆性。共价药物已经成功的用于治疗包括癌症在内的许多疾病，和可逆抑制剂相比，共价药物有很多的优势，例如药物作用更加持久，避免了内源性的底物/配体的竞争，药物使用剂量更低，治疗疾病更加有效，对耐药性疾病仍然有效等。
（图1 共价药物历史）
（图2 A, 已上市共价药物在不同疾病中的应用（n=39）（详情见附录1）。B, 三个重磅炸弹共价药物：clopidogrel,lansoprazole and esomeprazole）
共价药物优势：
1.治疗疾病更加有效。因为共价药物能够与其靶标不可逆的共价结合，靶标一旦被抑制，就不能再恢复其活性，因此只要有足够的药量，足够长的作用时间，理论上共价药物能够对其靶标达到100%的抑制。因此，共价药物对于那些诱发或促进疾病的靶标抑制作用更加明显，更加完全，共价药物也因此对与其靶标相关的疾病有更好的疗效。
2.避免了内源性的底物/配体的竞争。我们知道，很多可逆的抑制剂都是竞争性抑制剂，而一个竞争性抑制剂通常与正常的底物或配体竞争同一个蛋白质的结合部位，也就是说，当底物或配体占据蛋白质结合部位时，可逆抑制剂将不能结合，也无法发挥抑制作用。而对于共价作用化合物而言，因为其共价结合的特性，共价作用化合物一旦占据结合位点，底物或配体就不能与其竞争，因此共价作用化合物能够很好的避免可逆抑制剂在这方面的麻烦，有效的避免了内源性的底物、配体的竞争。
3.避免了受体/配体结合的饱和度问题。受体（Receptor）是指首先与药物结合并能传递信息，引起效应的细胞成分，是存在于细胞膜上或胞浆内的大分子蛋白质（糖蛋白或脂蛋白）。配体（Ligand）是能与受体特异性结合的物质。因为每一个细胞或每一定量组织内受体数目是有限的，而且对于可逆抑制剂而言，它与受体的结合是可逆的，存在一个平衡常数，所以，当可逆抑制剂达到某一浓度时，它与受体的最大结合值不再随它的浓度的增加而加大，会达到饱和。但是，对于共价药物来说，它与受体的结合是不可逆的，因此打破了受体配体结合的平衡状态，它与受体的结合随药物浓度，时间的增加而有积累效应，只要药物浓度足够大，时间足够长，共价药物能结合全部的受体，从而避免了可逆抑制剂与受体结合的饱和度问题。
4.药物作用更加持久。可逆抑制剂与其靶点结合之后仍然存在一个动态平衡，也就是说，当可逆抑制剂与靶点解离之后，可能会被代谢掉，也可会跟其他靶点结合，这可能会使可逆抑制剂药物作用时间短暂，可逆抑制剂也因此需要多次服用才能维持其有效的药物浓度。而理论上来讲，共价药物一旦与靶点结合，将永久结合，直到结合的蛋白被降解。因为共价药物对其靶点的抑制是永久的，其靶点活性的恢复只能依靠靶点蛋白的重新合成，而在生物体内，很多靶点蛋白的半衰期是很长的，短则几天，长则几个月，因此共价药物一次服用，药效持续的时间会更加持久。
5.药物使用剂量更低。共价作用化合物与可逆抑制剂相比，对靶点的抑制更强更持久，有更大的药物效力。既然如此，要达到和可逆抑制剂同等的药物效应，共价作用化合物只需使用更低的剂量。我们知道，药物的使用剂量和药物的安全性是直接相关的，有很多已经被批准上市的药物就是由于服用剂量超过100mg/d，出于安全性的考虑而被从市场上撤掉，大多可接受的药物的安全使用范围是低于10mg/d.而我们讨论的共价作用化合物因为其药物使用剂量更低，因此可能更加安全。
6.药物跟靶标快速反应，降低了毒性。和可逆抑制剂不同，共价药物在生物体内是消耗性的。也就是说，共价药物与其靶点结合一个就会少一个，如果共价药物全部和靶点结合，那么在体内将不会存在游离形式的共价药物，这就极大减少了共价药物和其他靶点结合的机会，很大程度上避免了“脱靶效应”。但是，前提是共价药物要与其靶点有足够高的亲和力和足够强的化学反应活性，这样才能特异性的与其靶点快速结合，使体内的共价药物被快速清除，从而降低药物“脱靶效应”所导致的毒性。
7.对耐药性疾病仍然有效。治疗癌症和炎症性疾病面临的很大一个挑战就是药物结合位点发生突变所导致的耐药性问题，而这些突变常常是由于可逆抑制剂频繁用药引起的。而共价药物的出现可能很好的解决这个耐药性的问题。例如，可逆的EGFR抑制剂在用药初期对50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者都是有效的，但随着肿瘤细胞EGFR ATP结合位点发生T790M和L858R突变，这些原来有效的EGFR可逆抑制剂全部失效。我们在药物筛选中发现，筛选到的不可逆抑制剂对这些EGFR突变细胞株是有效的（图3）。对比而言，药物筛选得到的全部可逆抑制剂无一例外对EGFR突变肿瘤细胞株都是无效的。
（图3 EGFR 共价作用化合物afatinib）
为什么共价作用化合物对这些突变的细胞株仍然有效呢？其中一个原因可能就是共价作用化合物只影响了药物/受体复合物形成的速率，但却没有影响他们对受体抑制的程度。因此，只要共价药物作用足够长的时间，虽然和受体结合缓慢，共价药物依然能抑制全部突变的靶点，从而抑制肿瘤生长。第二个原因可能是共价药物不像可逆抑制剂那样，它能减少和细胞内高浓度的ATP竞争其结合位点。还有一个原因可能是共价药物永久的占据了结合位点，从而避免了对结合位点反复占据所导致的抗性突变的产生。
除了癌症之外，共价药物对于产生抗药性的炎症疾病仍然显示出良好的药效。例如，很多丙肝（HCV）蛋白酶会产生很多突变，这些突变导致了HCV对很多处于临床研究阶段的药物产生了耐药性。但是，最近一种丙肝（HCV）蛋白酶不可逆抑制剂的出现解决了这个问题。这种不可逆抑制剂被设计能够和突变的丙肝（HCV）蛋白酶的cysteine共价结合，显示出很好的活性。因此，这种不可逆抑制剂的设计策略可以很好的被用来克服临床中的产生的耐药性的问题。
共价药物药理学特性：
逆抑制剂和受体之间有存在一种平衡状态，这种平衡状态一般只和受体/配体的亲和力有关。而共价作用化合物与受体之间则不存在这种平衡状态，它们之间存在一个特殊的动力学方程：共价药物方程。
因为共价药物的不可逆性，靶标活性的恢复只能依靠它的重新合成。因此，只要靶标蛋白的半衰期足够长，共价药物对靶标蛋白抑制的恢复就可忽略不计，对于这种现象，Schramm and colleagues称之为药物设计的“生理学最终目标”。共价药物对于靶标的这种长时间的持续的抑制，使其摆脱了可逆抑制剂药代动力学的束缚。因为共价药物即使被“清除”之后，它的药效仍然持续存在。因此，我们服用共价药物时，就可以服用更少的次数，每次服用更低剂量。例如，奥美拉唑(Omeprazole)在体内的药代动力学虽然只有1~2h, 但是由于其共价结合的特性，以及其靶标(H ++K+ )ATPase有很长的半衰期（大约54h）,因此奥美拉唑具有显著地长时间的药效。每天服用一次奥美拉唑，可抑制胃酸分泌长达28h。
共价药物的确有着可逆抑制剂无法比拟的优势，已经在肿瘤领域大放异彩。希望在不久的将来，共价药物能在更多领域大放异彩。
因为共价药物的不可逆性，靶标活性的恢复只能依靠它的重新合成。因此，只要靶标蛋白的半衰期足够长，共价药物对靶标蛋白抑制的恢复就可忽略不计，对于这种现象，Schramm and colleagues称之为药物设计的“生理学最终目标”。共价药物对于靶标的这种长时间的持续的抑制，使其摆脱了可逆抑制剂药代动力学的束缚。因为共价药物即使被“清除”之后，它的药效仍然持续存在。因此，我们服用共价药物时，就可以服用更少的次数，每次服用更低剂量。例如，奥美拉唑(Omeprazole)在体内的药代动力学虽然只有1~2h, 但是由于其共价结合的特性，以及其靶标(H ++K+ )ATPase有很长的半衰期（大约54h）,因此奥美拉唑具有显著地长时间的药效。每天服用一次奥美拉唑，可抑制胃酸分泌长达28h。
共价药物的确有着可逆抑制剂无法比拟的优势，已经在肿瘤领域大放异彩。希望在不久的将来，共价药物能在更多领域大放异彩。
附录1 39个被批准上市的共价药物
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