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抗肿瘤创新药临床试验起始剂量拟定

有临
2022.03.18
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一、小分子抗肿瘤药物


小分子抗肿瘤药物通常包括细胞毒药物和小分子靶向药。ICH（国际人用药品注册技术协调会）S9建议[1]，对于多数小分子抗肿瘤药物，推算首次临床试验起始剂量的常用方法是将啮齿类动物的STD 10(10%的动物出现严重毒性反应剂量)的1/10作为起始剂量；如果非啮齿类动物是最合适种属，则认为HNSTD(最高非严重毒性剂量) 的1/6 是合适的起始剂量。一般以啮齿类动物STD 10和非啮齿类动物HNSTD分别计算，最终选取较小的剂量作为起始剂量[2]。


二、生物技术抗肿瘤药物


生物技术抗肿瘤药物主要包括多肽类、各种抗体类等利用生物技术制备出来的抗肿瘤药物（细胞治疗产品、基因治疗等可视情况参考）。生物技术抗肿瘤药物首次临床试验起始剂量的拟定需要整合多项研究数据，包括药物作用机制、受体相互作用（作用时程、可逆性、动力学）、靶向药理作用、脱靶药理作用或者种属特异活性、非临床药代特征以及毒性反应。获得充足的非临床数据后，选择一个合适的相关终点，如NOAEL（未观察到毒性反应剂量）、MABEL（最低预期生物效应水平）、或者PAD（药理学活性剂量）进行临床起始剂量的拟定。在拟定临床起始剂量的过程中需要采用安全因子进一步降低风险。安全因子的确定需考虑非临床数据的可靠性和质量，以及潜在的临床不良反应[3]。


对于具有免疫激动剂特性的生物药，ICH S9建议[1]，起始剂量的选择应考虑采用MABEL。


三、抗体偶联药物


抗体偶联药物的靶向结合、吸收、分布特征与单抗相似，药效和毒性主要来自于小分子化合物。因此，抗体偶联药物的临床起始剂量的拟定可采用细胞毒药物起始剂量的拟定方法，按照体表面积计算，基于猴HNSTD的1/6和啮齿动物STD10的1/10进行临床起始剂量的拟定。按照千克体重计算，采用猴或大鼠NOAEL的1/10估算的起始剂量也是可行的，似乎更为保守、安全[4]。


当然，若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。但此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响[5]。


综上所述，我们应权衡试验药的各项非临床数据及对标药的临床数据（如果有），综合分析所有数据，采用科学、全面的方法进行临床起始剂量拟定。



参考文献：

1. ICH S9.抗肿瘤药物非临床评价.2009.

2. 叶旋,张旻,闫莉萍,等.抗肿瘤药物首次临床试验起始剂量的一般考虑[J]. 中国新药杂志, 2019(17):3. 

3. 闫莉萍,孙涛,王海学,等.生物制品首次临床试验起始剂量拟定的一般考虑[J]. 药物评价研究, 2017, 40(8):6. 

4. 闫莉萍,王庆利, 王海学. 肿瘤治疗抗体偶联药物首次临床试验起始剂量的拟定[J]. 中国临床药理学杂志, 2017, 33(17):3. 

5. CDE.抗肿瘤药物临床试验技术指导原则.2012.


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