有临
2022.09.22
1976
乍听到这话，你是不是会觉得很荒谬？
对于癌症患者来说，任何一场普通感冒都有祸不单行的担忧。美国前国务卿鲍威尔就是因为患有白血病又感染上新冠病毒，虽经多方努力都不能挽回生命。但是，百多年来不断有医生在临床治疗中发现有患者在得了一场感染性疾病后，比如一次疑似流感症状后，癌症痊愈了。只是自然发生的病毒感染难以驾驭，医生们不知道怎样的病毒感染能够只针对癌症而不危害患者的生命安全。随着基因工程技术的发展，加上科学家们对癌细胞与健康细胞间的差异愈发深入的认识，改造病毒，使得病毒只在癌细胞中复制繁殖，从而杀死癌细胞，再通过死亡的癌细胞释放出来的抗原性物质引起继发的免疫反应杀死更多的癌细胞，进而使得癌症痊愈成为可能。这就是现在以溶瘤病毒（Oncolytic Viruses，简称 OVs）治疗癌症的方法。现在全世界已经有5款OVs产品获得上市批准，用于治疗包括黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺癌等多种癌症。
溶瘤病毒并不是天然的（野生型）病毒，而是经过基因工程改造后的病毒。现在几乎所有种类的病毒，包括我们熟悉的单纯疱疹病毒（常见发生于口唇附近的疱疹，简称HSV）、腺病毒（常引起俗称的感冒，简称AdV）、牛痘病毒（简称，VV）、麻疹病毒等病毒，都被针对不同的肿瘤细胞设计改造过，并在临床上尝试用于治疗各种癌症。
图1 癌细胞与正常细胞的不同
病毒的改造主要有两个目的，一个是增强对肿瘤细胞的靶向性，另一个是增强机体的免疫应答。前者主要通过去掉病毒自带的增殖信号的基因。由于只有肿瘤细胞中有持续活化的增殖信号，因此病毒只能在肿瘤细胞中复制增殖，而不能在正常细胞中复制。病毒在肿瘤细胞中大量的复制，可以致使肿瘤细胞被裂解。一些 OVs可以靶向肿瘤新生血管相关的细胞，破坏肿瘤形成血管系统，从而“饿死”肿瘤（☞点击链接，查看原文）。除了直接“杀死”肿瘤细胞外，OVs 还可以通过产生不同类型的免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），如：坏死、坏死性凋亡、免疫性凋亡、细胞焦亡和自噬等，导致肿瘤细胞的“自杀”。
OVs中还可以编辑进或敲除掉某个基因片段，以刺激释放免疫信号因子，从而调动机体的免疫系统对癌症进行全面清剿，起到增强机体的免疫应答的作用。现在的OVs多可表达、释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (简称GM-CSF)。该因子可以促进树突细胞、巨噬细胞等免疫细胞的成熟、迁移，并可以增强 T 细胞的免疫应答。除 GM- CSF 外，其他常见于OVs表达/释放的细胞因子还有白介素2（IL-2）、IL-12、IL-15 等。OVs增强机体免疫应答的方法还有：表达趋化因子、肿瘤抗原、免疫激活配体等。通过这些激活免疫细胞的途径，使得癌细胞周围较少免疫细胞的“冷肿瘤(cold tumor)”，转化为周围聚集较多免疫细胞的“热”肿瘤，从而达到治疗癌症的目的。
使用OVs最常见的不良反应为疲劳、发冷、发热及恶心等，报道约1/3使用OVs的患者发生了流感样症状及注射部位的局部疼痛。这些不良反应多表现为轻度至中度。所以，看上去好像是得了一场感冒，但是癌症却被治愈了。
不过，OVs产品也有一定的局限性，在有效性、安全性都可以得到保证的情况下，如何将它送进肿瘤里去仍是一个挑战。因为通常的静脉滴注可能导致机体免疫系统直接杀死溶瘤病毒，而不能起作用。因此目前OVs常采取肿瘤局部注射的方法给药。然而，局部注射用药对远端转移的病灶的影响要小很多，因此OVs对转移性肿瘤的治疗效果较差。另外，现有的临床观察发现，OVs作为单药治疗癌症并没有颠覆性的效果，需要有多管齐下的搭配、组合的治疗方法。目前尝试的OVs协同增效的联合方法包括：联合放疗、化疗、免疫检查点抑制剂疗法、过继细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗等。
可以期待的是：随着基因工程技术的发展，随着科学家们对肿瘤、病毒，以及基因和功能的进一步深入了解，有可能研制出更好的OVs，产生出能更有效地控制肿瘤进展或治愈肿瘤的产品。
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